Metotreksat for revmatoid artritt

Reumatoid artritt er en kronisk sykdom av autoimmun natur som påvirker leddvæv og i siste instans fører til ødeleggelse av brusk og bein. Som regel påvirkes de sammenkoblede leddene i armene og bena på armene: hender, albuer, knær, ankler, ankler.

Årsakene til sykdommen er ikke undersøkt, selv om det har vist seg at den primære kilden til utviklingen av den inflammatoriske prosessen er en funksjonsfeil i immunsystemet. Kroppen begynner å produsere antistoffer, som er rettet mot å ødelegge sitt eget vev. Ved akkumulering av et stort antall slike antistoffer øker "angrep" på leddene, noe som fører til deformasjon, begrensede muskuloskeletale funksjoner og som følge derav funksjonshemming.

Reumatoid artrittbehandling

Behandling av revmatoid artritt er komplisert av vanskeligheten med å diagnostisere det i sine tidlige stadier. En person kan lede et aktivt liv uten å engang vite det problemet som har oppstått. Og selv om sykdommen tilhører kategorien uhelbredelig, kan moderne behandlingsmetoder vesentlig lindre pasientens tilstand, fjerne smerte og forhindre utvikling av alvorlige komplikasjoner.

Legemidlene som brukes i dagens medisinske praksis er delt inn i to hovedtyper: antiinflammatorisk og immunosuppressiv. Den førstnevnte fjerner betennelse og smerte, sistnevnte reduserer immunresponsene, og undertrykker dermed produksjon av antistoffer og hemmer videre videreføring av sykdommen. Et av de mest effektive verktøyene som brukes i kampen mot revmatoid artritt er stoffet Methotrexate.

Videoen nedenfor gir informasjon om revmatoid artritt, dets symptomer og diagnose. Det handler også om behandling av denne sykdommen, inkludert metotreksat, et stoff med påvist effekt.

Handlingsmekanisme

Legemidlet forårsaker en rekke kjemiske reaksjoner i kroppen, rettet mot innløsning av autoimmune prosesser som forårsaker betennelse i leddene. Metotreksat har en cytotoksisk effekt, og har også teratogene egenskaper, som bidrar til å forhindre utvikling av erosjon av leddflater. Celler ansvarlig for produksjon av antistoffer dør, og et stabilt terapeutisk resultat observeres. Symptomer som er karakteristiske for revmatoid artritt forsvinner - pasienten føler en markant forbedring i trivsel.

Behandlingsprosessen med metotrexat er lang, og i noen tilfeller er det foreskrevet selv for livet. Den synlige effekten utvikler seg bare etter vanlig bruk i 2-3 måneder. For å justere dosen og skjermendringene i pasientens tilstand, er det planlagt besøk til reumatologist minst 1 gang om 3 måneder.

Metotrexat kombineres effektivt med andre legemidler. Populære kombinasjoner:

• Metotreksat + ikke-steroid gruppe (Celecoxib, Meloxicam). Målet - den raske lokalisering av smerte.
• Metotreksat + biologiske midler (Rituximab, Infliximab). Bruken av en slik tandem tillater ikke bare å fjerne inflammatorisk prosess, men også å beskytte leddene fra ødeleggelse.

søknad

Instruksjoner for bruk i revmatoid artritt Metotrexat innebærer flere muligheter for administrasjon: i form av tabletter og injeksjoner. Injeksjoner er foreskrevet i tilfelle av lav absorberbarhet av stoffet fra tarmene, samt oppkast, kvalme og magekramper. Doseringen av stoffet bestemmes for hver pasient individuelt, avhengig av sykdomsstadiet, dets fase (aktiv, remisjonstid), nivået av antistoffproduksjon i kroppen.

Legemidlet er tatt 1 gang i uken, og for bedre fordøyelighet er ukentlig dose delt inn i 3 faser med et intervall mellom doser på 12 timer. Den gjennomsnittlige doseringen av legemidlet er 7,5-25 mg i 7 dager. Gradvis øker stoffets masse for å oppnå en optimal balanse mellom bivirkningene som oppstår og reduksjon av smerte. Eksternt er den positive dynamikken uttrykt i reduksjon av hevelse og rødhet i leddene, bedre mobilitet, bedre pasient toleranse for fysisk anstrengelse.

En dag etter å ha tatt neste dose Methotrexat, må folinsyre tas.

Hvis legemidlet av en eller annen grunn ikke ble tatt i tide, er den savnede dagen utelukket fra tidsplanen. I intet tilfelle kan du ikke doble dosen i neste ukentlige inngang for å unngå alvorlige komplikasjoner.

Kontra

Metotreksat har en rekke kontraindikasjoner. Hans mottak er kontraindisert i følgende situasjoner:

• økt individuell følsomhet for stoffet;
• graviditet og amming
• tuberkulose;
• HIV;
• alkoholisme;
• nyresvikt
• magesår
• hepatitt;
• levercirrhose;
• onkologi;
• strålebehandling;
• blod dyscrasia;
• gikt.

I løpet av behandlingsperioden bør man også unngå langvarig eksponering for solen og begrense bruken av legemidler med hepatotoksisitet. For mye stress på leveren kan føre til alvorlige dysfunksjoner. Det er forbudt å bruke dette stoffet til svært eldre og små barn.

Conception anbefales ikke både under behandlingsprosessen og ved slutten av kurset. For menn er perioden for fornyelse av kroppen 2-3 måneder, for kvinner - minst en eggløsningssyklus. For raskere og kvalitativ eliminering av toksiner, blir kalsiumfolinat vanligvis administrert (intramuskulært eller intravenøst ​​injisert med en strøm).

I behandlingsperioden er det nødvendig å avstå fra vaksinering med virale vaksiner, samt unngå kontakt med personer som nylig har blitt vaksinert mot poliomyelitt.

Bivirkninger

Til tross for den ubestridelige effekten, kan Methotrexat, hvis den brukes feil eller på grunn av de individuelle egenskapene til organismen, provosere følgende bivirkninger:

• reduksjon i blodnivåer av leukocytter og røde blodlegemer;
• sykdommer i leveren og mage-tarmkanalen;
• utseende av kortpustethet og tørr hoste;
• alvorlige smittsomme sykdommer;
• hudutslett;
• stomatitt;
• funksjonsfeil i bukspyttkjertelen;
• ubalanse i sirkulasjonssystemet;
• anemi,
• hårtap
• kvalme;
• diaré;
• generell ubehag og tretthet.

Det er viktig å forstå at prosentandelen av sannsynligheten for utvikling av visse bivirkninger er forskjellig for alle pasienter, men i alle fall forsvinner de fleste symptomene fra listen ovenfor etter avslutningen av behandlingsforløpet.

Metotreksat er et viktig stoff i behandlingen av revmatoid artritt. Prosentvis viser et positivt resultat hos 80% av pasientene, de resterende 20% opplever delvis lindring av symptomene på sykdommen, eller er helt ufølsomme overfor dette legemidlet.

På grunn av at verktøyet har en undertrykkende effekt på immunsystemet og øker risikoen for forekomst av ulike infeksjoner, anbefales det å midlertidig avbryte mottaket med en vedvarende normalisering av kliniske symptomer.

anmeldelser

Jeg har lidd av revmatoid artritt i ca 10 år. For to år siden begynte jeg å ta metotrexat på scenen av den andre graden av inflammatorisk aktivitet. Doseringen fra 2,5 mg per uke ble gradvis økt til 12 mg per uke, og i dette beløpet ble det tatt 1,4 år. Bivirkninger, kvalme, diaré og hudutslett (liten akne i kinnene og på pannen) plager meg regelmessig. Når tilstanden er mer eller mindre normalisert, reduserte legen dosen til 10 mg per uke, som jeg tar nå. Helt mobilitet har ikke gjenopprettet (kneleddene skadet), men det er en forbedring.

Svetlana, 30 år gammel

Jeg lider av denne forferdelige sykdommen halvparten av mitt liv, fra 14 år. Passert gjennom alle kretsene i helvete - vill smerte i knær og albue ledd, lameness, funksjonshemning. Uansett hvilke stoffer hun drakk (voltaren, plaquenil, arva, prednisalon), prikket tauredon, pumpet væske fra kneet - det var alt. For et år siden begynte jeg å drikke metotrexat, doseringen er for stor (15 mg per uke), men jeg føler meg bedre, i det minste, ville jeg ikke lenger slappe av og sove om natten. Jeg kjøper nøyaktig østerriksk produksjon, det er ikke så tungt for magen.

Alt begynte med smerte i hendene, jeg vandret lenge til legene, til jeg ble diagnostisert med revmatoid artritt. Han nektet sulfasalazin, arthrophon og diclofenac, men ga ingen spesielle resultater. Nå har jeg tatt metotrexat (3 tabletter per uke) i 2 år allerede, smerten har gått ned, men for å få armene i bevegelse om morgenen tar jeg 1 tablett indomethacin for natten. Vel og parallell sport, går selv gjennom kraft, noen ganger gjør jeg komprimerer med dimexidum.

Metotreksat (metotreksat)

Innholdet

Strukturell formel

Russisk navn

Latin navn på stoffet Methotrexat

Kjemisk navn

N- [4 - [[(2,4-Diamino-6-pteridinyl) metyl] metylamino] benzoyl] -L-glutaminsyre (og i form av dinatriumsalt)

Brutto formel

Farmakologisk stoffgruppe Metotreksat

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Kjennetegn ved stoffet Methotrexat

En antimetabolitt gruppe av strukturelle analoger av folsyre. Gul eller oransje krystallinsk pulver. Praktisk uoppløselig i vann og alkohol, hygroskopisk og ustabil til virkningen av lys. Finnes i form av en lyofilisert porøs masse fra gul til gulbrun, oppløselig i vann. Molekylvekt 454,45.

farmakologi

Det hemmer dihydrofolatreduktase (DHF), som konverterer dihydrofolatreduktase til tetrahydrofolsyre, som er den donor av en-karbon-gruppene i syntesen av purinnukleotider og thymidylat som er nødvendige for DNA-syntese. Også i cellen utsettes for metotreksat poliglutaminirovaniyu med dannelsen av metabolitter som har hemmende virkning ikke bare på DGF, men også til andre folatzavisimye enzymer, inkludert thymidylat syntase, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid (AIKAR) transamilazu.

Undertrykker syntese og reparasjon av DNA, celle mitose, i mindre grad påvirker syntesen av RNA og protein. Den har S-fase-spesifisitet, er aktiv mot vev med høy proliferativ aktivitet av celler, hemmer veksten av ondartede svulster. De mest sensitive er aktivt delende celler av svulster, i tillegg til beinmarg, embryoet, munnhulen i munnhulen, tarmene, blæren.

Den har en cytotoksisk effekt, har teratogene egenskaper.

I studier av kreftfremkallende fant det at metotreksat fører kromosomskade på dyresomatiske celler og menneskelig benmarg, men det er ikke mulig å trekke endelige konklusjoner om kreftfremkallende stoffet.

Effektiviteten av metotreksat ved behandling av bronkial astma (steroid-avhengig), Crohns sykdom, kronisk ulcerøs kolitt, mycosis fungoides (sen fase), Reiters syndrom, retikulære erytrodermisk (Sezary syndrom), psoriatisk artritt, juvenil reumatoid artritt, for å forhindre reaksjoner "graft versus host".

Etter inntak i en dose på 30 mg / m 2 og under absorberes raskt og fullstendig fra mage-tarmkanalen (biotilgjengelighet på ca. 60%). Hos barn med leukemi varierer absorpsjonshastigheten fra 23 til 95%. Absorpsjon reduseres betydelig når dosen på 80 mg / m 2 overskrides (muligens på grunn av metningens virkning). C_max oppnådd i 1-2 timer ved oral administrering og etter 30-60 minutter med i / m-administrasjon. Matinntaket senker tiden det tar å nå C_max, i ca. 30 minutter, men absorpsjonsnivået og biotilgjengeligheten endres ikke.

Etter på / i innføringen av raskt fordelt innenfor volumet som er ekvivalent med det totale volumet av kroppsvæsker. Innledningsvolumet er 0,18 l / kg (18% kroppsvekt), likevektsvolumet av fordelingen er 0,4-0,8 l / kg (40-80% kroppsvekt).

50-60% av metotrexat som sirkulerer i vaskulærsengen, er assosiert med proteiner (hovedsakelig albumin).

Gjennom BBB når det administreres oralt eller parenteralt, går det bare i begrenset grad (doseavhengig). etter intratekal administrering i betydelige mengder går inn i systemisk sirkulasjon. Det utskilles i morsmelk, passerer gjennom morkaken (har en teratogen effekt på fosteret).

Metabolisert i leverceller og andre celler for å danne polyglutamater (hemmere av DHF og tymidylatsyntetase), som kan omdannes til metotreksat ved hjelp av hydrolaser. Delvis metabolisert av intestinal mikroflora (etter inntak). En liten mengde polyglutaminderivater holdes i vevet i lang tid. Retensjonstid og virkningsvarighet for disse aktive metabolitter avhenger av celletype, vev og type tumor. Litt metabolisert (ved bruk av vanlige doser) til 7-hydroksymetotrexat (oppløselighet i vann er 3-5 ganger lavere enn for metotrexat). Akkumulering av denne metabolitten skjer når man tar høye doser metotreksat, foreskrevet for behandling av osteosarkom.

Endelig t_1/2 doseavhengig og er 3-10 timer med innføring av lave og 8-15 timer - høye doser metotrexat. 80-90% v / v av den administrerte dosen utskilles av nyrene uendret ved glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekresjon innen 24 timer og mindre enn 10% fra galgen. Utskillelsen av metotrexat varierer mye, avtar med høye doser.

Fjerning av stoffet hos pasienter med alvorlig ascites eller effusjon i pleurvæsken er langsom.

Bruk av stoffet Methotrexat

Horionkartsinoma livmor, akutt lymfocyttisk leukemi, CNS-tumorer (leukemoid infiltrasjon av hjernehinnene), brystkreft, hode- og nakkekreft, lungekreft, blærekreft, mage; Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewing sarkom, bløtvevsarkom; ildfast psoriasis (kun med den etablerte diagnosen i tilfelle motstand mot andre typer terapi), revmatoid artritt.

Kontra

Overfølsomhet, immunodefekt, anemi (inkludert hypo- og aplastisk), leukopeni, trombocytopeni, leukemi med hemorragisk syndrom, lever- eller nyresvikt.

Begrensninger på bruken av

Smittsomme sykdommer, magesår og gastrointestinale kanaler, nylig operasjon, gikt eller nyrestein i historien (risiko for hyperurikemi), eldre og barndom.

Bruk under graviditet og amming

Kontraindisert i svangerskapet (kan forårsake fosterdød eller forårsake medfødte deformiteter).

Kategori av tiltak på fosteret av FDA - X.

På tidspunktet for behandlingen bør stoppe amming.

Bivirkninger av metotreksat

Fra nervesystemet og sanseorganer: encefalopati (særlig når det administreres flere doser av intratekal, så vel som i pasienter etter hjernebestråling), svimmelhet, hodepine, uklart syn, døsighet, afasi, ryggsmerte, stivhet i musklene på baksiden av halsen, kramper, lammelse, hemiparesis; i noen tilfeller tretthet, svakhet, forvirring, ataksi, tremor, irritabilitet, koma; konjunktivitt, overdreven rive, katarakt, fotofobi, kortikal blindhet (ved høye doser).

Da sirkulasjonssystemet (blod, hemostase): anemi, leukopeni, trombocytopeni, nøytropeni, lymfopeni (spesielt T-lymfocytter), hypogammaglobulinemi, blødning, septikemi grunn av leukopeni; sjelden - perikarditt, perikard effusjon, hypotensjon, tromboemboliske endringer (arteriell trombose, cerebral trombose, dyp vene trombose, renal venetrombose, tromboflebitt, lungeemboli).

På den delen av luftveiene: sjelden - interstitial pneumonitt, lungefibrose, forverring av lungeinfeksjoner.

Fra fordøyelseskanalen: gingivitt, faryngitt, ulcerøs stomatitt, anoreksi, kvalme, oppkast, diaré, problemer med å svelge, Melena, sårdannelse i mage-tarmslimhinnen, gastrointestinal blødning, enteritt, leverskade, fibrose og cirrhose i leveren (sannsynligheten økes i pasienter motta kontinuerlig eller langvarig terapi).

Med urin-: cystitt, nefropati, azotemi, hematuri eller alvorlig hyperuricemia nefropati, dysmenoré, ustabil oligospermia, svekket oogenesen og spermatogenese prosess, føtale defekter.

For huden: huden erytem, ​​kløe, håravfall (sjelden), foto, ekkymose, kviselignende utslett, skrubbsår, peeling, eller de-pigmentering av huden, blemmer, follikulitt, telangiectasia, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens - Johnson.

Allergiske reaksjoner: feber, kuldegysninger, utslett, urtikaria, anafylaksi.

Andre: immunosuppresjon, sjelden - opportunistisk infeksjon (bakteriell, viral, sopp, protozoal), osteoporose, vaskulitt.

interaksjon

Forsterket og forlenget virkning av metotreksat, som fører til forgiftning, fremmer den samtidige bruk av NSAID, barbiturater, sulfonamider, kortikosteroider, tetracyklin, trimetoprim, kloramfenikol, og paraaminogippurovoy para-aminobenzosyre, probenecid. Folsyre og dets derivater reduserer effektiviteten. Det forbedrer effekten av indirekte antikoagulantia (kumarin eller indanedionderivater) og øker risikoen for blødning. Penicillin-legemidler reduserer renal clearance av metotrexat. Ved samtidig bruk av metotreksat og asparaginase er det mulig å blokkere virkningen av metotrexat. Neomycin (til oral administrasjon) kan redusere absorpsjonen av metotrexat (til oral administrasjon). Legemidler assosiert med patologiske forandringer i blodet, styrke leukopeni og / eller trombocytopeni, hvis disse stoffene har den samme som metotreksat virkning på benmargsfunksjonen. Andre legemidler som hemmer beinmargsfunksjon eller strålebehandling forsterker effekten og hemmer benmargsfunksjonen additivt. Mulig synergistisk cytotoksisk effekt med cytarabin samtidig med bruk. Med samtidig bruk av metotreksat (intrathecalt) med acyklovir (parenteral) er nevrologiske lidelser mulig. I kombinasjon med levende virale vaksiner kan føre til intensivering av replikasjon av vaksinevirus, økte bivirkninger av vaksinen og reduksjon av antistoffproduksjon som respons på både levende og inaktiverte vaksiner.

overdose

Symptomer: Det er ingen spesifikke symptomer.

Behandling: umiddelbar administrering av kalsiumfolinat for å nøytralisere den myelotoksiske effekten av metotreksat (oralt, intramuskulært eller intravenøst). Dosen av kalsiumfolinata skal være minst lik dosen av metotrexat, den må angis innen den første timen; etterfølgende doser administreres etter behov. De øker hydrering av organismen, alkaliserer urinen for å unngå utfelling av legemidlet og dets metabolitter i urinveiene.

Administrasjonsvei

Innsiden, parenteralt (v / m, iv, intraarteriell, intratekal), avhengig av beviset.

Forholdsregler stoffer Metotreksat

Påfør under forsiktig medisinsk tilsyn. For tidlig deteksjon av giftige symptomer trenger å overvåke tilstanden i perifert blod (leukocytter og trombocytter: første, en dag, og deretter hver 3-5 dager i den første måneden, og deretter en gang i 7-10 dager i remisjon - en hver 1-2 uker), levertransaminaseaktivitet, nyrefunksjon, periodisk fluoroskopi av brystorganene. MTX er stoppet dersom antallet av lymfocytter i blodet er mindre enn 1,5 x 10 9 / l, antallet nøytrofiler - mindre enn 0,2 x 10 9 / l, blodplatetall mindre enn 75 x 10 9 / l. Øk nivået av kreatinin med 50% eller mer av det opprinnelige innholdet, krever gjentatt måling av kreatininclearance. Øk nivået av bilirubin krever intensiv avgiftningsterapi. Studien av benmarghematopoiesis anbefales før behandling, 1 gang i behandlingsperioden og ved slutten av kurset. Metotreksat nivå i plasma ble bestemt umiddelbart etter slutten av infusjonen, og 24, 48 og 72 timer (for å oppdage tegn på toksisitet, som er forankret ved å innføre kalsiumfolinat).

Under behandling i høye og høye doser er det nødvendig å overvåke urin pH (reaksjonen skal være alkalisk på administreringsdagen og i de neste 2-3 dagene). Til dette formål injiseres en blanding av 40 ml av en 4,2% oppløsning av natriumbikarbonat og 400-800 ml av en isotonisk oppløsning av natriumklorid dagen før, på behandlingsdagen og i de neste 2-3 dagene inn i IV. Behandlingen med metotrexat i høye og høye doser kombineres med økt hydrering (opptil 2 liter væske per dag).

Det bør være spesielt oppmerksom på tilfeller redusere hematopoetisk benmarg forårsaket av radioterapi, kjemoterapi eller langvarig bruk av visse legemidler (sulfonamidderivatene amidopirina, kloramfenikol, indometacin). I slike tilfeller forverres den generelle tilstanden vanligvis, noe som representerer den største fare for pasienter av ungdom og alderdom.

Ved utvikling av diaré og ulcerøs stomatitt må behandlingen med metotreksat avbrytes, ellers kan det føre til utvikling av hemoragisk enteritt. Hvis det er tegn på lungetoksisitet (spesielt tørr hoste uten sputum), anbefales behandling med metotrexat å bli avbrutt på grunn av risikoen for muligens irreversible toksiske effekter på lungene. Med forsiktighet foreskrevet til pasienter med nedsatt lever- og / eller nyrefunksjon (redusere dosen).

Bruk av alkohol og rusmidler med hepatotoksisitet bør unngås, siden deres bruk i behandlingen av metotreksat øker risikoen for leverskade; lenge bli i solen. Med kombinert behandling bør hvert legemiddel tas på den planlagte tiden; Med den ubesvarte dosen, er stoffet ikke tatt, dosen blir ikke doblet.

I løpet av behandlingsperioden anbefales ikke vaksinering med virale vaksiner, kontakt med personer som har fått en vaksine mot poliomyelitt, og pasienter med bakterielle infeksjoner bør unngås. Levende virale vaksiner bør ikke brukes hos pasienter med leukemi i remisjonstrinnet i minst 3 måneder etter siste kjemoterapi. Immunisering med oral polio vaksine for personer som er i nær kontakt med en slik pasient, spesielt familiemedlemmer, bør utsettes.

Tegn på depresjon av benmargsfunksjon, unormal blødning eller blødning, svart tjæreaktig avføring, blod i urin eller avføring eller severdighet røde flekker på huden krever umiddelbar legehjelp.

Pass på å unngå utilsiktede kutt med skarpe gjenstander (sikkerhetsskraber, saks), unngå kontaktsporter eller andre situasjoner der blødning eller skade kan oppstå.

Tilstedeværelsen av ascites, pleural ekssudater, effusjon i operative sår, bidrar til akkumulering av metotrexat i vevet og forbedrer dets virkning, noe som kan føre til forgiftning av kroppen.

Tannhelseproblemer bør om mulig være ferdig før behandlingsstart eller utsatt til blodbildet er normalisert (muligens øke risikoen for mikrobielle infeksjoner, bremse helingsprosessen, blødende tannkjøtt). Under behandling, vær forsiktig når du bruker tannbørster, floss eller tannpirkere.

Pasienter som utvikler som et resultat av metotreksat trombocytopeni anbefales å ta spesielle forholdsregler (for venepunktering frekvensgrense, svikt i / m injeksjoner holder urinanalyse, og avførings okkult blod hemmeligheter, forebygging av forstoppelse, avvisning av anvendelse av acetylsalisylsyre, etc. ), med leukopeni - nøye overvåke utviklingen av infeksjoner. Hos pasienter med nøytropeni med økende temperatur bør bruk av antibiotika startes empirisk.

Spesielle instruksjoner

Metotreksat til injeksjon i form av et lyofilisert pulver på grunn av tilstedeværelsen av et konserveringsmiddel er ikke egnet for intratekal administrering.

Conception bør unngås under behandling med metotrexat og etter det (for menn - 3 måneder etter behandling, for kvinner - minst en eggløsningssyklus). Etter behandling med metotreksat anbefales bruk av kalsiumfolinat for å redusere de giftige effektene av høye doser av legemidlet.

Det er nødvendig å observere de nødvendige regler for bruk og destruksjon av stoffet.

Virkningsmekanismen for metotreksat

■ Påvirker den humoral og cellulære immunresponsen, hemmer proliferasjonen av T- og B-lymfocytter.

■ Inhiberer aktiviteten til monocytter, fibroblaster.

■ Reduserer IgG-syntese.

■ Undertrykker makrofagaktivitet.

■ Reduserer uttrykket for TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Inhiberer aktiviteten til dehydrofolatreduktase.

■ Inducerer apoptose av immunkompetente celler.

■ Reduserer aktiviteten til matrise metalloproteinaser.

■ Har direkte og indirekte antiinflammatoriske effekter. En meta-analyse av placebo-kontrollerte studier og bruke praktikamnogoletnego MT antyder at effektiviteten av MTX monoterapi var bedre enn placebo og ikke dårligere enn andre DMARDs, og i begynnelsen av RA MT effektivitet er ikke dårligere enn effekten av mono TNF-alfa inhibitorer. Langvarig behandling av MT bidrar til utvikling av en stabil klinisk effekt, både symptomatisk (reduksjon av smerte i leddene, stivhet, forbedring av funksjonell status) og grunnleggende (hemning av brusk og bein ødeleggelse). Bruken av MT med litt gammel RA er mer effektiv enn i avansert stadium. Pasienter med RA tar MT i lang tid, estimert i mange år, som sjelden ses ved behandling av andre DMARDs. Slike langvarige terapi gjør det mulig å redusere det daglige behovet for GKi NSAIDs, til deres fullstendige avskaffelse. MT for å stabilisere eller forsinke utviklingen av leddødeleggelse, og i større grad enn de parenterale preparater av gull og azatioprin, og tilnærmet samme utstrekning som den leflunomid eller syklosporin A. His kombineres med andre DMARD, genetisk konstruerte biologiske midler og prednison, som tillater å oppnå høyere ytelse med samme nivå av sikkerhet. Kombinasjonen med sulfasalazin er ikke indikert, da det ikke fører til økt effektivitet av enten MT eller sulfasalazin. MT er inntatt, subkutant og intramuskulært. Selv om det oftest tas oralt, foretrekker mange parenteral administreringsvei, da dette øker farmakologisk aktivitet av legemidlet, og spekteret av bivirkninger reduseres. Bruken av MT starter vanligvis med 7,5 mg / uke, uavhengig av alder og tilstedeværelse av comorbide sykdommer. Dosen økes gradvis med 2,5 eller 5 mg / uke. Hvis den inflammatoriske aktiviteten ikke reduseres, økes dosen av MT til 20-25 mg / uke, og hos noen pasienter til 30 mg / uke. Bruk av høyere doser MT (15-25 mg / uke) er assosiert med høyere effekt med ekvivalent toleranse. Perioden fra starten av behandlingen til utseendet av en positiv effekt er vanligvis 4-6 uker.

Bivirkninger i behandlingen av MT forekommer i hver andre pasient. De er forårsaket av forskjellige årsaker, og de ofte er forbundet med folatmangel (gastrointestinale komplikasjoner), er visnings adenozinzavisimyh reaksjoner (nodulez, nevrotoksisitet) eller reaksjoner forbundet med akkumulering av metabolitter poliglyutaminirovannyh (hepatotoksisitet). Mulige idiosynkratiske og allergiske komplikasjoner (pneumonitt, makulopapulose).

Faktorer som påvirker hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger av MT inkluderer høy enkeltdose, langvarig eksponering, alderdom, nyrefeil, samtidig bruk av andre antifolater (Mclnnesetal., 2009), samt total dose, administreringsvei, administreringsmåte for legemidlet, overført sykdommer (hepatitt, hemocytopeni) og comorbiditeter (alkoholmisbruk, skade på lungene, leveren, nyrene). I denne samme retning, har en verdi på visceral patologi underliggende sykdom (fibrosing alveolitt, leverfibrose), den funksjonelle tilstand av de berørte organer og kroppssystemer (hepatocellulær insuffisiens, renal dysfunksjon), samtidig terapi, den individuelle følsomhet (absorbansverdiene, Idiosyncrasy, effekten av alder) og nosologisk form.

Oftest komplikasjoner oppstår fra den øvre mage-tarmkanalen (mukositt, stomatitt erosive, kvalme, oppkast, smerter i den øvre del av magen, tarm dyspepsi, Melena, sårdannelse på slimhinnen i mage-tarmkanalen, hemoragisk enterokolitt) og hyperenzymemia som skjerm hepatotoksisitet forberedelse. MT-indusert leverfibrose er sjelden hos pasienter med regelmessig overvåkning av levertoksisitet. Når det gjelder leverbiopsi, er det ikke en nødvendig studie for behandling av MT. En slik undersøkelse anbefales når hepatocellulær insuffisiens utvikles under behandling av MT og etter avslutning.

Overfølsom pneumonitt er en sjelden komplikasjon og er ikke avhengig av kumulativ dose, alder eller administrasjonsmåte av legemidlet. I halvparten av tilfellene forekommer det i de første 32 ukene av behandlingen. Denne komplikasjonen er ledsaget av kortpustethet og unproductive hoste. Dens kliniske manifestasjoner kan elimineres ved avskaffelse av stoffet og utnevnelsen av GK. Forutsetninger for utvikling av pneumonitt er alderdom og diabetes. Progresjon av lungebetennelse med utfall i lungefibrose er vanligvis ikke observert.

Hematologiske komplikasjoner (leukopeni, trombocytopeni, megaloblastisk anemi, pankytopeni) forekommer hos 3% av pasientene behandlet med MT. Legemidlet er potensielt teratogent, så prevensjon bør utføres mens du tar det. Mindre vanlig, er det neuroendokrine responser (hodepine, slapphet, feber, dysmenoré, tidevann, oligospermia), tiltredelse av sekundær (bakterier, virus, sopp, protozo-infeksjon), allergiske reaksjoner (pruritus, maculopapular utslett) og økt hårtap, akutt nyresvikt, azotemi, brutto hematuri og gjentatt neseblødning med normale blodplate-teller.

For å redusere risikoen for å utvikle uønskede hendelser ved behandling av MT, anbefales nøye overvåking, parenteral administrasjon og folsyreinntak. Bruk av MT med folsyre kan redusere risikoen for utvikling og alvorlighetsgrad av gastrointestinale, hematologiske bivirkninger, samt forhindre utvikling av mucositis eller økning i aminotransferaser. Folsyre er vanligvis foreskrevet for 1-3 μg / dag på dager fri fra MT. Det reduserer aktiviteten til MT, men denne tiltaket ser ut til å være ubetydelig og påvirker i hovedsak ikke effektiviteten til hoveddrogen. Folinsyre (leucovorin) bidrar også til å redusere folat og er mer aktiv enn folsyre. Det er indisert for pasienter med akutt utviklet og uttalt MT-toksisitet.

Ved behandling av MT, som med andre cytotoksiske stoffer, utvikles et symptomkompleks av cytotoksisk sykdom. Dens viktigste manifestasjoner er oral syndrom, myelosuppresjon, hepatitt, nekrotisk enteropati, epilering. Oralt syndrom manifesteres ved hevelse av munnslimhinnen, mindre hyperkeratose, ulcerativ stomatitt. Myelosuppresjon bør diagnostiseres med leukopeni.

Dato lagt til: 2015-08-14; Visninger: 351; ORDER SKRIVING ARBEID

A. Virkemåte for metotreksat.

Metotrexat hemmer DHFR isolert fra pattedyr og bakterieceller,

til tross for det faktum at det vanligvis ikke trenger inn i bakterielle celler [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Virkningen av metotrexat er svært spesifikk: det forårsaker en 50% inhibering av DHFR i en konsentrasjon på 10_9 M, hvor det ikke påvirker noe annet enzym.

Dihydrofolatreduktase av forskjellige typer kan katalysere utvinning av både folat og dihydrofolat, selv om dihydrofolat reagerer med vertebrat-enzymer 4-10 ganger raskere enn folat. Frekvensen av folatutvinning ved bakterielle enzymer er svært lav [Blakley, 1969].

Røntgenanalyse av dihydrofolat-reduktase (DHFR), krystallisert med metotreksat, tillot bedre å forstå virkningsmekanismen av denne inhibitor og visualisere interaksjonen av medikamentet til reseptoren [Matthews et al., 1977], og senere Bolin et al. (1982) brukte instrumentet med en oppløsning på opptil 0,17 nm. Diagram over enzymet DHFR, dets koenzym (NADPH) og metotreksat er vist i fig. 9.4. Det enzym som er avbildet på det, ble oppnådd fra bakteriene Lactobacillus casei, og de samme forfatterne rapporterte DHFR (krystallisert med metotrexat) ekstrahert fra E. coli-bakterier. Imidlertid klarte de ikke å krystallisere metotrexat sammen med DHFR, ekstrahert fra kroppen av noen vertebrater.

Metotreksat binder til enzymet oppnådd fra L. casei, som følger. Asp-26-anionen av enzymet er bundet til amidiniumkation dannet fra atomene N-1 og 2-NH₂ medisinsk stoff (pK-verdier_og gitt i kolonne N-1 tabell. 9.3). Aminogruppene bundet til C-4-atomet av legemiddelstoffet danner en hydrogenbinding med karbonylgruppene Leu-4 og Ala-97. A-darboksylgruppen av glutaminenzymmetotreksatet danner et ionbinding med hovedsidekjeden av Arg-57. Pteridinringen trenger inn i hulrommet begrenset av Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A og Ala-97.

Paraminaminobenzoylfragmentet er lokalisert i tilstøtende hulrom, omgitt av lipofile sidekjeder Leu-27 og Phe-ZO på den ene side og Phe-49, Pro-50 og Leu-54 på den annen side.

Kozym-NADPH-molekylet er fullt utvunnet; nikotinimiddelen er plassert overfor pteridinringen 38

Fig. 9.4. Stereogram av pteridin bindingsstedet av dngvdrofolatr ductase L. casei. Inhibitormetotreksatet er uthevet i fet skrift, proteinet er lett, NADP-molekylet (bare en del av det er vist) er prikket; karbonatomer er avbildet som små og oksygenatomer som store lyse sirkler, nitrogenatomer som svarte sirkler; de sirklede tallene er de bundet vannmolekylene [Bolin et al., 1982].

i en posisjon som letter overføringen av hydridjonen fra pyridin-syklusen til karbonatomet i posisjon 6 av pteridinringen [Filman et al., 1982].

Diagrammet for enzymet oppnådd fra E. coli-bakterier er nesten identisk med det som er vist i fig. 9,4 [Bolin et al., 1982].

Et karakteristisk trekk ved metotreksat er at når det binder til enzymet, er pteridin-enzymer av antimetabolitten og det naturlige substratet motsatt orientert. I motsetning til metotrexat (se ovenfor), karakteriseres dihydrofolat av følgende [Bolin et al., 1982]: N-1-atomet er ikke bundet, 2-NH₂, så vel som 0-4, er det bare knyttet til vannmolekyler, N-3-atomet danner en hydrogenbinding med Asp-26, N-5-atomet er ikke bundet, og N-8-atomet er bundet til Leu-4 ved van der Waals-krefter. Således er pteridin-syklusen til et normalt substrat, i motsetning til metotreksat, forbundet med enzymet mye svakere. Båndene dannet av para-aminobenzoyl- og glutamindelen av metabolitten og dens antagonist er identiske. Dette er nettopp årsaken til den usvanlig høye inhibisjonsindeksen (1:10 000) metotrexat sammenlignet med dihydrofolsyre.

Det antas at hovedårsaken til de forskjellige orienteringene til metotreksat og substrat når det bindes til enzymet, er i forskjellige stillinger og basicitet av det mest grunnleggende nitrogenatom i molekylet (se tabell 9.3). Metotreksat er nesten hundre ganger sterkere base enn dihydrofolsyre, takk

Tabell 9.3. PKa-verdiene av folsyre og dets derivater (inngang) oppnådd: A - ved bruk av spektrofotometri, B - ved bruk av NMR-prøver anriket i 13 C ved C-2-atomet [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

ved å erstatte den cykliske amidgruppen (CO-4 / NH-3) med en aminogruppe. Det skal bemerkes at den mest basisk senter metotreksat amidingruppen er N '= C 2 -NH2, som er i konjugasjon, mens den mest basisk senter i dihydrofolinsyre molekyl ligger i en annen syklus pteridin kjernen og ikke i kontakt med noen motsatt ladet sentrum enzymmolekyler.

Det mest grunnleggende senter for molekylet metotreksat har en pKa på 5,71 og derfor vil bare 2% av den eksistere som en kation ved pH 7,3 i vann (Tabell 17.1). Selv om det antas at metotreksatmolekylet danner bare en ion-dipolbinding med asparaginsyremolekylet, vil dette derfor være nok til å gi en stor konkurransefortrinn av metotreksat sammenlignet med dihydrofolsyre. Likevel bør det forventes at pKa-verdien bestemt i vann faktisk vil være mye høyere inne i hulrommet foret med lipider, noe som nøyaktig tilsvarer pteridinringen av metotrexatmolekylet, men ikke det for dihydrofolat. Denne økningen i basicitet skyldes en reduksjon i den dielektriske konstanten og fraværet av konkurrerende vannmolekyler. Antagelsen av økende basisitet metotreksat-molekyler etter binding til enzymet blir også bekreftet ved data for NMR-spektra er registrert for metotreksat, isotopisk anriket 13 C (90%) ved C-2 [Cocco et al., 1981]. Det har blitt fastslått at det karakteristiske signalet til C-2-atomet i kationer holdes opp til pH 10, mens under liknende betingelser ikke hovedpKa av folsyre, lik 2,4, endres. Det er ikke kjent hva som skjer med dihydrofolsyre under disse forholdene, siden den utilstrekkelig høye stabiliteten ikke tillater en å trekke gyldige konklusjoner. (Alle studier ble utført på DHFR hentet fra Streptococcus faecium.)

metotreksat

Handelsnavn:

Lisensinformasjon:

Sikkerhetsgruppe for bruk av stoffet under graviditet:

Juridisk status:

utgitt kun av legeens resept.

Metode for bruk:

oralt, intratekalt, intravenøst, intramuskulært, subkutant.

Farmakokinetiske data:

Metotreksat er formelt kjent som ametopterin, en hemmer av metabolisme, samt antifolat. 2) Brukes i behandling av kreft, autoimmune sykdommer, ektopisk graviditet, og er også introdusert under medisinsk abort. Virkningen av stoffet er basert på inhibering av folsyre metabolisme. Metotreksat kom for å erstatte det mer giftige aminopretin-antifolatet så langt tilbake som 1950-tallet. Legemidlet ble syntetisert av indisk biokjemiker Yellapragada Subbaroa og brakt til klinisk bruk av en amerikansk barnelege Sydney Farber. Legemidlet er inkludert i listen over viktige medisiner fra Verdens helseorganisasjon. 3)

Medisinsk bruk

kjemoterapi

Metotreksat ble opprinnelig opprettet for bruk i kjemoterapi og brukes i det til i dag, både alene og i kombinasjon med andre midler. Det er effektivt i behandling av visse kreftformer, inkludert bryst, hjerne og nakke, leukemi, lymfom, lungekreft osteoblastisk sarkom, blærekreft, så vel som i behandlingen av trophoblastic neoprazii.

Autoimmune sykdommer

Metotreksat er anvendt for å behandle visse autoimmune sykdommer slik som artritt, juvenil dermatomyositt, psoriasis, psoriatisk artritt, lupus, sarkoidose, Crohns sykdom (i henhold til nyere undersøkelser, metotreksat sjelden slippes ut i Crohns sykdom), eksem og ulike former for vaskulitt. I utgangspunktet ble metotreksat utviklet for bruk i kjemoterapi (i store doser), men i lave doser er metotreksat trygt og godt tolerert ved behandling av autoimmune sykdommer. På grunn av sin høye effekt er metotrexat i små doser mye brukt og er den første i listen over legemidler for behandling av revmatoid artritt. Legemiddelinntaket varer fra 12 til 52 uker, men noen ganger reduseres denne perioden med 16% på grunn av noen negative effekter ved å ta metotrexat. Selv om små doser av legemidlet brukes til å behandle autoimmune sykdommer, er bivirkninger som håravfall, kvalme, hodepine og hudpigmentering ganske sannsynlig. 4) Ved riktig overvåking av behandlingsforløpet er kombinasjonen av metotrexat med NSAIDs trygg. Ifølge mange studier og undersøkelser opplevde de fleste metotrexat i lang tid (opptil et år) mindre smerte, førte til en mer aktiv livsstil, deres svulster og ledd tynnet, og sykdommen manifesterte seg mye mindre. Røntgenstråler viste en nedgang i utviklingsgraden av sykdommen, og i 30% av tilfellene stoppet sykdommen i det hele tatt. Personer som tok metotreksat i behandlingsperioden for revmatoid artritt var mindre utsatt for slike sykdommer som hjerteinfarkt (hjerteinfarkt) og hjerneslag. Metotreksat har også blitt brukt til å behandle multippel sklerose.

abort

Metotreksat er en abortfaktor, som ofte brukes til å avslutte graviditet i de tidlige stadiene, vanligvis kombinert med misoprostol. Brukes også til å behandle ektopisk graviditet, i tilfelle hvor egglederen ikke har blitt brutt. 5)

artrose

På grunn av de antiinflammatoriske egenskapene til metotreksat, nylig har det påbegynt forskning på behandling av slitasjegikt ved bruk av dette legemidlet. I en randomisert studie ble effekten av metotreksat på pasienter med symptomatisk slitasjegikt i kneet, nemlig redusert smerte og forbedring av funksjonen, analysert. Den andre gruppen fikk en placebo. Det ble observert at hos pasienter som fikk metotreksat, ble smerten signifikant redusert (i henhold til den visuelle analoge skalaen) - fra 66,7 til 40,5 (-26,2) etter 28 uker, når det gjelder placebo - fra 66, 5 til 51,7 (-14,8)). I løpet av denne studien ble det funnet andre forbedringer - funksjon, styrke av leddene, og stoffet ble også brukt som smertestillende middel.

Metotreksat: bruksanvisning

Metotreksat tas oralt eller injiseres (intramuskulært, intravenøst, intratekalt eller subkutant). Legemidlet tas oralt ukentlig, ikke daglig, for å redusere toksisiteten. Det anbefales å regelmessig utføre et fullstendig blodtall, lever og kreatininnivå. Kreatinin skal måles minst annenhver måned.

Metotreksat: bivirkninger

De oftest manifesterte negative effektene er: hepatotoksisitet (leverskade), ulcerøs stomatitt, lavt antall hvite blodlegemer, og følgelig følsomhet for infeksjoner, kvalme, magesmerter, tretthet, feber, svimmelhet, akutt lungebetennelse, sjelden fibrose lunge- og nyresvikt. Metotreksat er teratogent (skadelig for embryoet) og er derfor forbudt til bruk under graviditet (sikkerhetskategori av stoffet i svangerskapet er X). Det ble rapportert om reaksjonen av sentralnervesystemet til legemidlet, spesielt ved intratekal administrering - myelopati og leukoencefalopati. Negative effekter vises også på huden, spesielt når du tar store doser av stoffet. 6) Det er enda en uforklarlig negativ effekt av å ta metotrexat - nevrologisk skade og hukommelsestap. Neurotoksisitet kan oppstå når stoffet overvinter blod-hjernebarrieren og ødelegger nevroner i hjernebarken. Pasienter med kreft og hvis behandling inkluderer metotreksat, kaller denne effekten "kjemisk tåke".

Interaksjoner med andre legemidler

Penicillin kan redusere utskillelseshastigheten for metotreksat og derved øke giftigheten. Hvis nødvendig, bruk disse to legemidlene samtidig, det anbefales å økt overvåking av kroppens tilstand. Aminoglykosider, neomycin og paromomycin, reduserer absorpsjonen av metotrexat i mage-tarmkanalen. 7) Probenecid hemmer utskillelsen av metotrexat, noe som øker giftigheten. Retinoider og trimethoprime i kontakt med metotrexat bidrar til en økning i henholdsvis hepatotoksisitet og hematotoksisitet. Andre immunsuppressiva stoffer, som syklosporin, kan forverre hematologien av metotreksat, noe som fører til toksisitet. NSAIDs virker også ekstremt skadelig for metotrexat. Det var en økning i hematologisk toksisitet av metotreksat ved bruk av nitrogenoksyder. 8) Protonpumpehemmere, som omeprazol og antikonvulsiv valproat, fører til økning i konsentrasjonen av metotrexat i blodplasmaet, da de inkluderer midler som cisplatin, colestiramin og dantrolen. Koffein kan motvirke effektene av metotreksat på reumatoid artritt ved å antagonisere reseptorer for adenosin.

Handlingsmekanismer

Folsyre-coenzym og metotrexat mot kreftmedisin er svært lik strukturelle. Som et resultat er metotreksat en konkurransedyktig inhibitor av mange folatutnyttende enzymer. Metotreksat påvirker kreft og revmatoid artritt på to forskjellige måter. Når det gjelder kreft, hemmer metotreksat konkurrerende hemming av dihydrofolatreduktase (DHFR), et enzym involvert i syntesen av tetrahydrofolat. 9) Nærhet av metotreksat med DHFR er hundre ganger høyere enn folatets med DHFR. DHFR katalyserer omdannelsen av dihydrofolat til aktivt tetrahydrofolat. Folsyre er nødvendig for de novo syntese av tymidin nukleosidet som er nødvendig for DNA syntese. Folat er nødvendig for purin og pyrimidinbasert biosyntese, slik at syntese vil bli hemmet. Metotreksat hhv. Syntetiserer DNA, PHA, tymidylater og proteiner. Ved behandling av revmatoid artritt er inhibering av DHFR ikke hovedmekanismen, i tillegg til dette, virker en rekke andre, nemlig: inhibering av enzymer involvert i metabolisme av puriner, noe som fører til akkumulering av adenosin; inhibering av T-celleaktivering og inhibering av ekspresjon av T-celle-intercellulært adhesjonsmolekylet; inhibering av metyltransferaseaktivitet, noe som fører til (de) aktivering av aktiviteten til enzymer som er relevante for immunsystemets funksjon. 10) En annen mekanisme er inhiberingen av bindingen av interleukin-1 beta til sin celleoverflate-reseptor.

Historie av

I 1947 presenterte et team av forskere ledet av Sydney Farber aminopterin, en kjemisk analog folisyre, utviklet av Yellapragad Subbarao, et stoff som fremmer remisjon av akutt lymfoblastisk leukemi hos barn. Utviklingen av folinsyreanaloger oppvarmes ved spekulasjon om at folsyre forverrer leukemi, og at mens det reduseres folinsyreinnholdet i dietten, kan det føre til forbedringer i tilstanden til pasientene; Handlingsmekanismen på den tiden var fortsatt ukjent. Andre folsyreanaloger ble også utviklet, og i 1950 ble metotreksat (så kjent som ametopterin) foreslått for behandling av leukemi. Studier på dyr, som ble publisert i 1956, viste at den terapeutiske indeksen for metotreksan var høyere enn aminopterin, noe som resulterte i terminering av frigjøring av aminopterin, som ble erstattet av metotreksat. I 1051 demonstrerte Jane Wright bruken av metotrexat på solide tumorer, hvor effekten var remisjon av brystkreft. 11) Wright-gruppen var den første som demonstrerte effekten av stoffet på solide tumorer, som var radikalt forskjellig fra leukemi, som er en knoglemarvskreft. Ming Chiu Lee i 1956 viste en fullstendig remisjon av kororiokarsinom og chorioadenom hos kvinner, og i 1960 oppnådde Wright remisjon av fungoid mycosis.

metotreksat

Handlingsmekanisme

Antitumor, cytostatika av gruppen antimetabolitter hemmer dihydrofolatreduktase, som er involvert i reduksjonen av dihydrofolsyre til tetrahydrofolsyre (bærer av karbonfragmenter som er nødvendige for syntesen av purinukleotider og deres derivater). Inhiberer syntese, DNA reparasjon og celle mitose.

I tillegg blir metotreksat i cellen underkastet polyglutamylering med dannelsen av metabolitter, som er viktige i implementeringen av den biologiske aktiviteten til metotreksat. Disse metabolitter (i motsetning til native native methotrexat) har en inhiberende effekt, ikke bare på DHF, men på distale folat-avhengige enzymer, inkludert tymidylatsyntetase, 5-aminoimidazol-4-karboksamidididnukleotid (AICAR) transamylase. Det antas at dette gjør at vi kan forklare den terapeutiske effekten av lave doser metotreksat, utilstrekkelig til å fullstendig undertrykke aktiviteten til DHF. Inhibering av DHF, som fører til en reduksjon i DNA-syntese, observeres hovedsakelig ved administrering av ultrahøye doser (> 1000 mg / m2), danner grunnlaget for den antiproliferative effekten av legemidler, noe som er viktig i behandlingen av pasienter med kreft.

Ved bruk av lave doser metotrexat er inhibering av DHF sannsynligvis mindre viktig, og dets kliniske effekt er forbundet med virkningen av dets glutaminderivater. Siden metabolisme av metotreksat er fullført innen 24 timer, er det meste av MT tatt en gang i uken inne i cellene i form av polyglutaminerte derivater. Sistnevnte er spesielt aktive mot inhibering av tymidylatsyntetase og spesielt AICAR, hvis ribosidkomponent har evne til å hemme c-adenosinmonofosfat deaminase og S-adenosylhomocysteinhydrolase. Metotrexat-indusert intracellulær akkumulering av AICAR fører til frigjøring av adenosin, som igjen viser antiinflammatorisk aktivitet. Dette tillater behandling av metotrexat (minst når det brukes i lave doser), ikke som et antiproliferativt (immunosuppressivt) middel, men som et antiinflammatorisk legemiddel.

En annen virkningsmekanisme for metotreksat er forbundet med innflytelsen på syntesen av polyaminer, nemlig undertrykking av intracellulær regenerering av metionin fra homocystein, som er involvert i cellemedierte immunreaksjoner.

farmakokinetikk

Oral absorpsjon er doseavhengig: når det tas, absorberes 30 mg / m2, med en gjennomsnittlig biotilgjengelighet på 50%. Absorbsjon reduseres når det tas i doser over 80 mg / m2 (muligens på grunn av metning).

Hos barn med leukemi ligger absorpsjon fra 23 til 95%. Cmax er 1-2 timer ved oral administrering og 30-60 minutter ved intramuskulær administrering. Maten reduserer absorpsjonen og reduserer Cmax. Forbundet med plasmaproteiner med ca. 50%. Fordelingsvolumet - 0,18 l / kg.

Når det tas i terapeutiske doser, uansett administreringsveien, trenger den praktisk talt ikke gjennom BBB (etter intratekal administrering oppnås høye konsentrasjoner i cerebrospinalvæsken). Penetreres i morsmelk.

Etter oral administrering metaboliseres den delvis i tarmfloraen, hoveddelen - i leveren (uavhengig av administrasjonsruten) med dannelsen av en farmakologisk aktiv polyglutaminform som hemmer dihydrofolatreduktase og tymidinsyntese.

T1 / 2 hos pasienter som får mindre enn 30 mg / m2 medikamenter i startfasen er 2-4 timer, og i slutten, lengre 3-10 timer ved bruk av små doser og 8-15 timer - stor. Ved kronisk nyresvikt kan begge faser av legemiddeleliminering bli betydelig forlenget.

Det utskilles hovedsakelig av nyrene i uendret form ved glomerulær filtrering og tubulær sekresjon (med intravenøs administrering 80-90% utskilles innen 24 timer), opptil 10% utskilles i gallen (med etterfølgende reabsorpsjon i tarmene). Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, alvorlig ascites eller transudat, er utskillelsen signifikant redusert. Når det gjeninnføres, akkumuleres det i vevet som metabolitter, detekteres intracellulært i 7 dager eller mer etter en enkelt dose av legemidlet.

Hos pasienter med revmatoid artritt akkumuleres metotrexat intenst i synovialvevet, noe som er en av de viktigste årsakene til at den har høy effekt i denne sykdommen. Metotrexat har ingen signifikant toksisk effekt på artikulære bruskceller in vitro og in vivo.

vitnesbyrd

Kontra

Forsiktighetsregler

Metotreksat er et cytotoksisk stoff, så det må tas forsiktighet ved håndtering av det.

Under behandlingen bør:
■ Kontroller tilstanden til perifert blod (antall leukocytter og blodplater: antall andre leukocytter og blodplater: først hver annen dag hver 3-5 dag i løpet av den første måneden, deretter en gang hver 7-10 dager, under remisjon - en gang hver 1-2 uke ), levertransaminaseaktivitet, nyrefunksjon, periodisk fluoroskopi av brystorganene;
■ å overvåke tilstanden av beinmargshematopoiesis (før behandling, 1 gang i behandlingsperioden og ved slutten av kurset);
■ Hvis diaré og ulcerøs stomatitt utvikler, avslutter behandlingen med metotrexat på grunn av høy risiko for hemoragisk enteritt og perforering av tarmvegget (pasientens død er mulig);
■ Avvis fra langvarig solstråling eller misbruk av UV-lampen (lysfølsomhetsreaksjon er mulig);
■ bruk pålitelige prevensiver (unntak bør unngås når en av partnerne tok metotreksat, menn - 3 måneder etter behandling, kvinner - minst en eggløsningssyklus);
■ Nekte immunisering (hvis den ikke er godkjent av en lege) i området fra 3 måneder til 1 år etter å ha tatt stoffet; andre familiemedlemmer til pasienten som bor hos ham - fra immunisering med oral polio-vaksine (unngå kontakt med personer som har fått polio-vaksinen, eller bruk en beskyttende maske som dekker nesen og munnen);
■ ta hensyn til at pasienter med nedsatt leverfunksjon øker T1 / 2 metotreksat, og derfor er det nødvendig med en dosereduksjon;
■ ta hensyn til at metotreksat kan potensielt føre til utvikling av symptomer på akutt eller kronisk hepatotoksisitet (inkludert fibrose og levercirrhose). Kronisk hepatotoksisitet utvikles vanligvis etter langvarig bruk av metotreksat (vanligvis i to eller flere år) eller en total kumulativ dose på minst 1,5 g er nådd (et ugunstig utfall er mulig). Den hepatotoksiske effekten kan også skyldes den belastede sammenhengende historien (alkoholisme, fedme, diabetes mellitus) og alderdom.

Forsiktighet er foreskrevet:
■ når dehydrert
■ med obstruksjon av mage-tarmkanalen, magesår, ulcerøs kolitt;
■ med gikt eller nyrestein (urater) i historien;
■ med tidligere stråling eller kjemoterapi,
■ med generell svakhet
■ med moderat lever- og nyresvikt
■ for ascites, pleurisy;
■ med moderat undertrykkelse av benmargs hematopoiesis;
■ lungesykdommer
■ eldre mennesker;
■ personer som bruker alkohol
■ med diabetes
■ for fedme;
■ mot antikoagulant terapi.

interaksjon

Bivirkninger

Dosering og administrasjon

overdose

Symptomer: kvalme, oppkast, alopecia, melena, nyresvikt.

Behandling: Innføring av leukovorin så raskt som mulig i en dose på 10 mg / m2 oralt eller parenteralt, deretter 10 mg / m2 hver 6. time i 72 timer.

synonymer

Metotreksat, Zexat, Metotrexat-Lens, Metotrexat-Ebeve, Metotrexat til injeksjon, Metotreksat til injeksjon 0,005 g, Metotrexat Lahema, Metotreksatnatrium, Metotreksatbelagte tabletter 0,0025 g, Trixil.