Arvelig bindevevssykdom;

Arvelige sykdommer i bindevevet (bindevevsdysplasi - DST) - En gruppe av nosologiske former som kombinerer strukturelle protein- og enzymsystemforstyrrelser relatert til syntese og metabolisme av kollagen. Disse sykdommene er preget av en høy frekvens av forekomst i pediatrisk praksis, polyorganisme av lesjoner, utprøvd klinisk polymorfisme, diagnoseproblemer og behandling. Begrepet "dysplasi" betyr et brudd på dannelsen av organer og vev i embryonale og postnatale perioder.

Alle arvelig eller medfødt sykdom i bindevevet kan deles inn i differensieres bindevev dysplasi, ha en viss type arv og profilert symptomatisk kliniske bildet (Marfans syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, osteogenesis imperfecta, variasjon hondro- dysplasi) og udifferensiert bindevevs dysplasi (NDCTD), inkludert mange syndrom uten klare symptomer.

Mens populasjonsfrekvensen av monogene bindeveskefeil er relativt liten, er NDST ekstremt vanlig, de kan ikke bare være genetisk bestemt, men utvikler også på grunn av ulike miljøpåvirkninger. I tillegg til den alvorlige klinisk signifikante er det godartede former. Cellulære elementer av bindevev og fibroblaster blir presentert deres varianter (osteoblaster, kondrocytter, odontoblaster, keratoblastami), makrofager (histiocytter) og mastceller (mastceller). Den ekstracellulære matrisen er representert ved tre typer fibre: kollagen, retikulær og elastisk. Bindevevet utfører fem funksjoner: biomekanisk (støtteramme), trofisk (metabolisk), barriere (beskyttende), plastisk (reparativ) og morfogenetisk (strukturell pedagogisk).

Siden bindevev utgjør ca. 50% kroppsvekt og er tilstede i alle organer og systemer, er DST oftere vanlig, mindre vanlig lokal, med overveiende skade på organer og systemer. I arvelige sykdommer i bindevevet forårsaket av en defekt i forskjellige gener, vises et lignende klinisk bilde,

strukturelle endringer på grunn av tap av glykosaminoglykaner og oksy-prolin, som et resultat, taper vevet sin styrke og elastisitet. Fenotygiske og orgel manifestasjoner avhenger av hvilket vev er mer berørt - tett eller sprø. Genetisk bestemte egenskaper (muligens kontrollert av et enkelt gen) kalles fener. Alle kliniske tegn på DST kan deles inn i 3 grupper i henhold til primærorganinnsetting i embryogenese: meso-, ecto- og endodermale anomalier. Mesodermal abnormaliteter (tap dekorert tett bindevev) skjelett endringer oppstår, og omfatter asteniske konstitusjon, dolichostenomelia, arachnodactyly, deformasjon av brystet, ryggen og skallen, flat, gotisk gane, leddhypermobilitet. For alternativer med en primær lesjon av løs vev kjennetegnet ved endringer i huden (tynning giperelastichnost), hypoplasi av muskel og fettvev, organ patologi av den nervøse, kardiovaskulær (hjertesykdom, prolaps, å øke diameteren på de store beholdere) og luftveiene, nyrer. Bindevevssykdommer ledsager mange kromosomale og monogene sykdommer (Downs syndrom, Aarskog-Scott syndromer, mukopolysakkaridoser, etc.).

DST er en anomali av vevstruktur, manifestert i en reduksjon av innholdet i visse typer kollagen eller et brudd på forholdet deres, noe som fører til en reduksjon av styrken i bindevevet i mange organer og systemer. Forlengelse (innsetting), fett (sletting) kjede av kollagen og en rekke av punktmutasjoner forårsake forstyrrelser i kryssbinding av kollagen molekyler, noe som reduserer dets termiske stabilitet, bremse sgshraleobrazova- Niya, endrer postgranslyatsionnyh modifikasjoner og øket intracellulær degradering.

Arvelige sykdommer i bindevevet (bindevev dysplasi)

Bindevevet i kroppen utfører et stort antall funksjoner - støtte, formativ, utveksling, regulering av immunresponsen, og er en del av nesten alle organer og systemer. Derfor er arvelige forstyrrelser i strukturen og funksjonen av bindevevet sjelden manifestert som en isolert lidelse. I de fleste tilfeller er årsaken til slike forstyrrelser mutasjoner av gener som koder for strukturelle proteiner i bindevevet (kollagener, elastiner, tenasciner, fibrilliner) eller deres regulatorer. Strukturell eller funksjonell mangel på disse proteinene kan føre til nedsatt syntese, struktur, elastiske egenskaper, oppdateringshastighet og andre egenskaper av bindevev.

Hvordan er DST?

Symptomer som er vanlige i arvelige sykdommer i bindevevet

Alvorlighetsgraden av symptomer i DST er svært variabel, alt fra minimal uttalt økt elastisitet i huden og hypermobilitet i leddene, til alvorlige lidelser som kan utgjøre en alvorlig trussel mot livet. Pasienter med disse sykdommene observeres i lang tid hos leger av ulike spesialiteter, men langt fra alltid er sykdommer fra DST-gruppen diagnostisert i tide. Forskjellene og varigheten av lidelser reduserer pasientens livskvalitet betydelig. Etablering av riktig diagnose for pasienter med DST gjør at du kan utvikle et omfattende program for behandling, rehabilitering og forebygging av spesifikke komplikasjoner.

Hvorfor trenger du en konsultasjon av en genetiker?

Det er viktig å huske at medisinsk genetisk rådgivning anbefales for familier der det er eller var tilfeller av DST.

1. Kombinasjonen av utseendet og flere kroniske lidelser kan være manifestasjoner av en enkelt patologisk prosess. En genetiker kan oppdage nærvær av en arvelig sykdom, bestemme arvstypen, vurdere risikoen for etterkommere.
2. For pasienter med sykdommer fra bindevevsdysplasi, kan et individuelt program for dynamisk observasjon, rehabilitering og forebygging av mulige komplikasjoner utvikles under hensyntagen til kliniske egenskaper og familiehistorie.

De hyppigste sykdommene fra gruppen av arvelige sykdommer i bindevevet:

• Marfan syndrom
• MASS fenotype
• Ehlers-Danlos syndrom
• Sticklersyndrom
• Lewis-Dietz syndrom (Loeys-Dietz)
• Beals syndrom (medfødt kontraktur arachnodactyly)
• Familie aneurisme av aorta eller store arterier
• Familiær patologisk crimpiness av arterier
• Ufullkommen osteogenese
• Alport syndrom
• chondrodystrophy
• Elastisk pseudoksantom (Pseudoxanthoma elastisitet)
• Syndrom av godartet felles hypermobilitet

Arvelig bindevevssykdom

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Arvelige bindevevssykdommer er blant de vanligste genetiske syndromene. Disse inkluderer oftest osteogenese imperfecta, Ehlers-Danlos og Marfan syndromer.

Klassifiseringen av disse syndromene er vanligvis basert på resultatene fra McKusick, som analyserte tegn, symptomer og morfologiske forandringer hos et stort antall pasienter. Klassifiseringen er imidlertid komplisert av heterogeniteten av disse syndromene. Hos pasienter, medlemmer av noen familier, er det ingen, for eksempel ett eller flere kardinale tegn. I andre familier identifiseres pasienter med to eller tre forskjellige syndromer. Heterogenitet kan også bli funnet blant medlemmer av samme familie. For eksempel, hos noen pasienter i familien, er forstyrrelsen av leddene, karakteristiske for Ehlers-Danlos syndromet, bestemt i andre, brynigheten til beinene som er typiske for ufullkommen osteogenese, og i den tredje med samme gendefekt, er symptomene helt fraværende. På grunn av disse vanskelighetene vil klassifiseringen basert på kliniske data til slutt bli erstattet av en klassifisering basert på resultatene av analysen av molekylære defekter i individuelle gener.

Organisasjon og kjemisk sammensetning av bindevev. Bindevev (eller vev) har en ganske vag definisjon: Ekstracellulære komponenter som tjener som støtte og binder sammen celler, organer og vev. Bindevev består hovedsakelig av bein, hud, sener, ledbånd og brusk. De inkluderer slike blodkar og synoviale mellomrom og væsker. Faktisk er bindevev en del av alle organer og vev i form av membraner og partisjoner.

Bindevev inneholder store mengder væske i form av blodfiltrat, som inneholder nesten halvparten av kroppens albumin. De fleste bindevev er fylt eller omgitt av fibriller eller kollagenfibre som inneholder proteoglykaner.

Forskjellene i bindevev er i noen grad på grunn av den svake variasjonen i størrelse og orientering av kollagenfibriller. I senene samles de i tykke parallelle tufts, i huden er mindre bestilling. I beinene er fibrillerne strengt organisert rundt de haversiske kanalene, stivheten til denne arkitekturen er gitt av hydroksyapatitt. Hovedkollagen av sener, hud og bein (kollagen type I) består av to polypeptidkjeder, produkter av forskjellige strukturelle gener. Forskjellene mellom de listede vevene er i stor grad knyttet til det forskjellige uttrykket av strukturgenene av type I kollagen, dvs. de forskjellige mengder kollagen syntetisert, tykkelsen og lengden av de dannede fibriller og deres plassering.

Noen forskjeller mellom bindevev skyldes tilstedeværelsen av vev- eller organspesifikke genprodukter. Benene inneholder proteiner som spiller en viktig rolle i mineraliseringen av kollagen, aorta-elastin og det tilhørende mikrofibrillære proteinet, flere typer kollagen og andre komponenter. Basermembranen, som ligger under alle epitel- og endotelceller, inneholder type IV kollagen og andre vevsspesifikke makromolekyler, mens hud og andre bindevev inneholder små mengder spesielle typer kollagen.

Proteoglykan strukturer er ikke godt forstått. Omtrent fem proteinkjerninger er blitt etablert, og en type mucopolysakkarider eller flere er festet til hver. Hoved mukopolysakkarider hud og sener omfatter dermatansulfat og chondroitin-4-sulfat, aorta - chondroitin-4-sulfat og dermatansulfat brusk - chondroitin-4-sulfat, chondroitin-6-sulfat, og keratansulfat. Kjellermembranen inneholder heparansulfat.

Biosyntese av bindevev. Syntesen av bindevev er selvmontering av molekylære underenheter med eksakte dimensjoner, form og overflateegenskaper. Kollagenmolekylet er en lang tynn stang bestående av tre a-polypeptidkjeder som er vridd i en stiv, taulignende struktur. Hver a-kjede består av enkle gjentatte aminosyresekvenser hvor hver tredje rest representeres av glycin (Gly). Siden hver a-kjede inneholder ca. 1000 aminosyrerester, kan aminosyresekvensen betegnes som (-Gly-X-Y-) zzz, hvor X og Y er noen aminosyrer bortsett fra glycin. Det faktum at hvert tredje rest er glycin (den minste aminosyren) er svært viktig, da det må gå inn i det sterisk begrensede rommet der alle tre strengene i den tredoble helixen sammenfaller. To a-kjeder i type I kollagen er de samme og kalles en 1 (1). Den tredje har en litt annen aminosyresekvens og kalles en 2 (1). Noen typer kollagen består av tre identiske a-kjeder. De delene av a-kjedene der i stedet for X er en prolin eller i stedet for Y-hydroksyprolin, stiver hele kollagenmolekylet og holder det i form av en trippelhelix. Hydrofobe og ladede aminosyrer i posisjonene X og Y har form av klynger på overflaten av molekylet og bestemmer måten hvor en molekyl av kollagen spontant binder seg til andre, danner sylindriske former som er karakteristiske for hver kollagenfibril.

Hvis strukturen og funksjonen til et kollagenmolekyl er ganske enkelt, er dens syntese svært kompleks. Proteinet syntetiseres i form av en forløper, kalt prokollagen, hvis masse er ca. 1,5 ganger massen av kollagenmolekylet. Denne forskjellen skyldes tilstedeværelsen av ytterligere aminosyresekvenser i prosollagen både ved N- og ved C-terminalen. For dannelsen av kollagenfilamenter er virkningen av en spesifikk N-proteinase, som klipper N-terminale propeptider, og en spesifikk C-proteinase, som klipper C-terminale propeptider, nødvendig. Når pro-a-kjedene av kollagen på ribosomene samles, trenger disse kjedene inn i cisternene til det grove endoplasmatiske retikulum. De hydrofobe "signalpeptider" ved N-termini spaltes av, og en rekke ytterligere posttranslasjonsreaksjoner begynner. Residene av prolin i posisjon Y under virkningen av spesifikk hydroksylase, som krever ascorbinsyre, omdannes til hydroksyprolin. En annen hydroksylase i nærvær av askorbinsyre hydroksylaterer lysinrester på posisjon Y. Behovet for askorbinsyre for virkningen av begge hydroksylaser forklarer sannsynligvis hvorfor sår ikke helbredes med skjørbuk. Mange hydroksylysinrester gjennomgår ytterligere modifikasjon, glykosylering av galaktose eller galaktose og glukose. Et stort, mannos-rik oligosakkarid forbinder de C-terminale propeptider av hver kjede. C-terminale propeptider nærmer seg hverandre, og disulfidbindinger danner mellom dem. Når hver pro-a-kjede inneholder ca. 100 hydroprolinrester, brettes proteinet spontant og anskaffer trippelhelixkonformasjonen. Krøllet, proteinet blir transformert til kollagen ved virkningen av N- og C-proteinaser.

Fibrillene dannet ved selvmontering av et kollagenmolekyl har en høy strekkfasthet, og denne styrken økes ytterligere på grunn av kryssreaksjoner med dannelsen av kovalente bindinger mellom a-kjedene til nabostillede molekyler. Det første trinn av tverrbinding er oksydasjon av aminogrupper av enzymet lysinoksydase i lysin- og hydroksylysinrester med dannelse av aldehyder; sistnevnte danner deretter sterke kovalente bindinger med hverandre.

Kollagenfibriller og fibre i alle vev, bortsett fra beinvev, er stabile i nesten hele livet og nedbrytes bare ved fasting eller uttømming av vev. Imidlertid er fibroblaster, synoviale og andre celler i stand til å produsere kollagenaser som spalter kollagenmolekylet ved et punkt om 3/4 lengden av molekylet fra N-terminalen, og dermed utløse ytterligere ødeleggelse av kollagenfibriller og fibre av andre proteinaser. I beinene skjer imidlertid ødeleggelsen og resyntese av kollagenfibriller kontinuerlig, noe som er en nødvendig betingelse for beinreformering. Således krever samlingen og bevaringen av kollagenfibriller i vev det koordinerte uttrykket av et antall gener hvis produkter er nødvendige for posttranslasjonell dannelse av disse fibriller eller er involvert i metabolisme av kollagen.

Samlingen av type I kollagenfibriller ligner samlingen av type II kollagenfibriller i brusk og type III kollagen i aorta og hud. Ved dannelsen av ikke-fibrille kollagener, slik som type IV i kjellermembranene, er det ingen splittelse av globulære domener i ender av molekylene. Vedvarende er disse domenene involvert i monomers selvmontering i tette nettverk. Elastinfibre pakkes på samme måte. Imidlertid er elastinmonomeren en enkelt polypeptidkjede uten klare tredimensjonale strukturer, selvdannende amorfe elastiske fibre.

Syntesen av proteoglykaner ligner syntesen av kollagen ved at den begynner med samlingen av en polypeptidkjede, kalt proteinkjernen. I sisterner av det grove endoplasmatiske retikulum modifiseres proteinkjernen ved å feste rester av sukker og sulfat, som danner store mukopolysakkarid-sidekjeder. Etter sekretjon i det ekstracellulære rommet binder proteinkjernen med sine mukopolysakkarid-sidekjeder til bindingsproteinet og deretter til den hyaluronsyre med lang kjede som danner et modent proteoglykan med en relativ molekylvekt på flere millioner.

Konstruksjonen av beinet følger de samme prinsippene som samlingen av andre bindevev. Første fase består i avsetning av osteoid vev, som hovedsakelig består av type I kollagen. Videre er mineraliseringen av osteoidvev fremdeles ikke fullt ut forstått; Spesifikke proteiner, så som osteonektin, binder til bestemte områder av kollagenfibriller og deretter kelatkalsium, utgangsmineralisering.

Betydning for arvelige sykdommer. Vår kunnskap om kjemi og biokjemi i bindevev er ikke fullført nok, men tillater oss å forstå noen av de kliniske egenskapene til arvelige sykdommene i disse vevene. For eksempel er det klart hvorfor mange av disse sykdommene har systemiske manifestasjoner. Siden alle type I kollagen syntetiseres på de samme to strukturgener, må enhver mutasjon av disse gener uttrykkes i alle vev som inneholder type I kollagen. Vev eller organ spesifisitet av sykdommen kan forklares på to måter. En av mekanismene kan være at sykdommen er forårsaket av en mutasjon av et gen uttrykt bare i ett eller to bindevev. For eksempel, hos pasienter med Ehlers-Danlos syndrom type IV, er det mutasjoner av prokollagen type III-gener, og dets manifestasjoner er begrenset til endringer i hud, aorta og tarm, det vil si vev rik på type III kollagen. Den andre årsaken til vevsspesifikke sykdommer er mer subtil. Ulike deler av kollagenmolekylene utfører forskjellige biologiske funksjoner. Så, hvis vi snakker om type I kollagen, er N-terminal propeptidspaltning nødvendig for montering av store kollagenfibriller og fibre i bunter og sener. Ved ufullstendig spaltning av N-propeptider danner proteinet tynne fibriller. Følgelig bør pasienter med slike mutasjoner av gener av prokollagen type I som forstyrrer effektiv eliminering av N-propeptider, hovedsakelig lide forstyrrelsen av lårbenet og andre store ledd. De har sjelden brudd, siden dannelsen av tykke fibriller av type I kollagen synes å være mindre viktig for normal benfunksjon enn for normal funksjon av leddbåndene. Tvert imot, hos pasienter med mutasjoner som påvirker strukturen av andre deler av prokollagen type I-molekylet, kan beinpatologi fremstå.

Moderne data om matrisens kjemi tillater oss å forstå årsakene til heterogenitet av symptomer hos pasienter med samme gendefekter. Ekspresjon av et kollagengen eller proteoglykan avhenger av det koordinerte uttrykket av enzymgener som er involvert i posttranslasjonsmodifikasjonen av disse forbindelsene, så vel som på ekspresjonen av gener fra andre komponenter i samme matriks. I denne forbindelse er den endelige effekten av denne mutasjonen på de funksjonelle egenskapene til en slik kompleks struktur som et bein eller en stor blodkar avhengig av forskjeller i "genetiske bakgrunn" hos forskjellige individer, nemlig forskjeller i uttrykket av en stor familie av andre gener hvis produkter påvirker det samme struktur. Kliniske manifestasjoner av sykdommen bør avhenge av andre faktorer som påvirker bindevevet, som fysisk anstrengelse, skader, ernæring og hormonelle abnormiteter. Følgelig er det et bredt grunnlag for variabiliteten av kliniske manifestasjoner hos pasienter med samme mangel.

Påvisning av molekylære defekter. For å identifisere den molekylære defekten hos en pasient med arvelig bindeveske, krever det stor innsats. En av grunnene til dette er at i to urelaterte pasienter, selv med identiske kliniske symptomer, er de molekylære feilene forskjellige. Den andre årsaken er redusert til det faktum at proteiner og proteoglykaner i bindevevet er store molekyler som er vanskelige å oversette til oppløsning og oppnå i ren form. I tillegg bestemmer syntesen hos pasienter med en defekt syntese av et unormalt, raskt dekomponerende protein. Derfor, når det analyseres vev, er det vanskelig å fastslå hvilket bestemt genprodukt som er unormalt. Den tredje grunnen er den store størrelsen på gener av matrikskomponentene. I tilfelle av type I-prokollagen består pro-al (1) -kjaingenet av 18.000 basepar og pro-a2 (1) -kain-genet fra 38.000 par. Hvert av disse gener har omtrent 50 exoner, hvorav de fleste er like i struktur. Ved hjelp av den nåværende tilgjengelige rekombinante DNA-teknologien er bestemmelsen av plasseringen av mutasjonen av en eller flere baser en oppgave med utrolige vanskeligheter. Imidlertid vil nye metoder trolig overvinne de fleste av disse problemene.

Arvelige sykdommer i bindevev

Arvelige sykdommer i bindevevet (bindevev dysplasi, DST) er en gruppe av nosologiske former som kombinerer involvering i patogenesen av enzymsystemer og strukturelle proteiner i bindevevet, hovedsakelig relatert til syntese og metabolisme av kollagen.

Alle arvelige eller medfødte sykdommer i bindevevet kan deles inn i differensiert bindevev dysplasi, som har en bestemt type arv og skisserte manifeste kliniske symptomer (Marfan, Ehlers-Danlos syndrom, Alport (se 15 kapittel), ufullkommen osteogenese, varianter av kondondysplasi) og utifferentiated bindevev dysplasi (NDCT), som inkluderer mange alternativer uten klart definerte symptomer. Begrepet "dysplasi" betyr et brudd på dannelsen av organer og vev i embryonale og postnatale perioder. Siden bindevevet er omtrent 50% kroppsvekt, er DST ofte vanligere, mindre vanlig lokalt, med overveiende skade på organer og systemer.

I arvelige sykdommer i bindevevet forårsaket av en defekt av forskjellige gener, oppstår lignende kliniske symptomer, strukturelle endringer oppstår på grunn av tap av glykosaminoglykaner og hydroksyprolin, noe som reduserer innholdet av hyaluronsyre i bindevevet, det mister sin styrke og elastisitet. Fenotypiske og orgel manifestasjoner avhenger av hvilket vev som er mer berørt - tett eller løs.

Lesjonen av et tett, dannet bindevev manifesterer seg med egenskaper i skjelettstrukturen og inkluderer asthenisk kroppsbygning, dysheostomi, araknodaktisk, deformasjon av bryst og rygg og flate føtter. Variasjoner med overveiende skade på løs vev karakteriseres av endringer i huden (tynning, hyperelastisitet), reduksjon av muskelmasse, patologi av synets organer, nervøse, kardiovaskulære og respiratoriske systemer, nyrer, nedsatt vevsreparasjon.

Etiologisk behandling, som regel, er ikke utviklet. Prinsippene for terapi er like og er rettet mot å forbedre metabolske prosesser i bindevevet.

Arvelig bindevevssykdom. Marfan sykdom. Mukopolysaccharidoses. Genotype.

Arvelig bindevevsdysplasi er en heterogen gruppe av monogene sykdommer forårsaket av tilstedeværelsen av mutasjoner i generene av ekstracellulære matriksproteiner eller enzymer av deres biosyntese, så vel som i gener som er involvert i reguleringen av bindevevsmorfogenese. Mange av disse sykdommene er arvet på en autosomal dominerende måte. De fleste av dem er preget av uttalt pleiotropisme, det vil si involvering av flere systemer, vev eller organer i den patologiske prosessen.

Marfan's sykdom. Dette er en arvelig sykdom som er preget av skade på bindevevet. I denne sykdommen påvirker utviklingsmessig abnormitet det muskuloskeletale systemet, sykeorganer, lunge- og kardiovaskulære systemer. Risikoen for komplikasjoner av denne sykdommen avhenger av hvor alvorlige anomaliene er. Den største fare er den plutselige brudd i aorta, som raskt kan føre til døden. Aorta-brudd er mer sannsynlig under aktiv trening.

Årsaken til utviklingen av Marfan syndrom er en forandring i genet som er ansvarlig for bindevev. Det defekte genet i forskjellige pasienter manifesterer seg på forskjellige måter og i varierende grad. En genmutasjon kan oppstå av følgende årsaker:

arve sykdommen fra foreldrene;

mutasjon kan forekomme under egggjødsel;

Spontan gen deformering er mulig (ca. 25% av tilfellene);

En økning i fremtidens far (over 35 år) øker sannsynligheten for å ha barn med Marfan syndrom.

De kliniske manifestasjoner av Marfan syndrom er varierte. Symptomene kan være enten milde eller deaktivere. Symptomene vises hovedsakelig hos personens alder. Tegn på Marfan syndrom er som følger.

1. skjelettet De mest fremtredende symptomene for diagnosen Marfan syndrom er forstyrrelser i utviklingen av muskuloskeletalsystemet. En person er høy (den langstrakte formen på kroppens ben, ben og armer, fingre, kan være uforholdsmessig lang) og tynn. En person har vanligvis et langt smalt ansikt. Endringer i brystbenet - Brisketten kan stikke ut eller ha en zigzagform. Det kan også være skoliose og flate føtter.

2. Øyne. I de fleste tilfeller er øyelinsen forskjøvet. Forskjellen kan være både minimal og uttalt. Som en komplikasjon - mulig retinal detachment. Et svært stort antall pasienter er myopiske.

3. Kardiovaskulær system. Hvis det er en defekt i bindevevet, blir aortaväggen svekket og kan strekke seg, noe som kan føre til aneurisme (fremspring i blodkarets vegg). Noen ganger oppstår aortisk disseksjon, og deretter lekker blod mellom lagene på veggen. Også i Marfan syndrom kan det være mangler i hjerteventiler. Aorta (lokalisert ved utgangen av hjertet i aorta) og mitral (mellom venstre atrium og venstre ventrikel) ventiler kan lekke blod, det er mulig å avbøye ventiler tilbake.

4. Sentralnervesystemet. I Marfan syndrom er dura mater svekket og trukket ut. Dura materen selv er en membran som omgir hjernen og ryggmargen, den er representert av bindevev. Denne prosessen med svekkelse av dura mater kalles dural ectasia. Slike forstyrrelser i nervesystemet kan føre ikke bare til ubehag, men også til magesmerter eller smerter i bena.

5. Hud. I utgangspunktet strekker pasientene huden uten å øke kroppsvekten. Dette skiltet kan vises i alle aldre. Det er fare for en inguinal eller abdominal brokk.

6. Lungesystem. Hos pasienter med Marfan syndrom er spontan pneumothorax mulig - når væskefylte cyster brister i lungene.

Behandling, hovedsakelig symptomatisk, er rettet mot å lindre manifestasjonene av sykdommen. Det er umulig å kurere sykdommen, slik at pasientene er lettet over sine symptomer. Med betydelige mangler i ryggraden, føttene og brystet, utføres en rekke komplekse trinnvise operasjoner.

Prognosen av sykdommen er forbundet med alvorlighetsgraden av kardiovaskulære lidelser. Det må legges til at dannelsen av aortainsuffisiens kan oppstå hos pasienter eldre enn 50-80 år. Noen ganger dannes subakut bakteriell endokarditt.

Mukopolysakkaridoser er arvelige sykdommer i bindevevet, basert på endringer i metabolisme av syre mucopolysakkarider (sure glykosaminoglykaner). Klinisk preget av en kombinert lesjon i muskel-skjelettsystemet, indre organer, øyne og nervesystem. ALLOKER 8 TYPER. Mucopolysaccharidosis type I-H. Tegn på sykdommen vises allerede i det første år av livet, og med 1-2 år er alle kliniske manifestasjoner ganske uttalt. Det er scaphocephaly, grove egenskaper, støyende munnpustasje forårsaket av adenoider og mangler i ansikt og nese. Gradvis utvikler vekstretarderingen, uregelmessig kroppsdeler og skjelettdeformiteter dannes: nakken er kort, de nedre ribber rager ut, kyphos av thorax og lumbale ryggraden observeres, skulderbladene er høye, børstene er brede, V-fingeren er kort, buet. Fleksjonskontraktene utvikler seg gradvis, først av skulder- og albueforbindelsene, noe senere i leddene i underbenet, noe som fører til at pasientene går på sine bøyde ben på tuppet. På grunn av svakhet i bukveggen og signifikant hepatosplenomegali, blir magen forstørret. Nedfallet av bindevevet manifesteres av navlestreng og inguinal brokk, hydrocele, forandringer i hjertet. Endringer i øyet avsløres: hornhindeopphetighet av varierende alvorlighetsgrad, ofte en økning i hornhinnenes størrelse, medfødt glaukom. Observert hørselstap. Karakterisert av overdreven utvikling av vellus hår. Med alderen øker mental retardasjon opp til staten. ligner juvenil amarotisk idioci. Mucopolysaccharidosis type II (Gunter syndrom). Kliniske symptomer vises senere enn med Gurlers syndrom og mindre uttalt. Gutter er syk oftere. Karakterisert av grove ansiktsfunksjoner, scaphocephaly, støyende pust, lav grov stemme, hyppige forkjølelser. Kyphos utvikler seg ikke vanligvis; på 3-4 år er det mangel på koordinering av bevegelser - gangen blir klumpete, barn faller ofte ned mens de går, deres oppførsel endres. Det er også progressivt hørselstap, nodulære lesjoner av rygghuden, slitasjegikt og mindre hepatosplenomegali. I en eldre alder, er det en liten hornhinneforklaring. Mucopolysaccharidosis type 3. Etter fødselen i 3-5 år utvikler barnet normalt, men i noen tilfeller er det en vanskelig spasertur, vanskeligheter med å svelge. De første symptomene på sykdommen i form av søvnforstyrrelser forekommer hos barn eldre enn 3 år. Apati utvikler seg gradvis, interessen for lekreduksjoner, psykomotorisk retardasjon, taleforstyrrelser, ansiktsegenskaper blir uhøflig. Inkontinens av urin og avføring vises, barn slutter å gjenkjenne andre. Det er også vekstretardasjon, kontraktur i leddene. IV. Barn er født uten tegn på sykdom. De første symptomene vises i alderen 1-3 år, og ved 7-8 år er klinikken allerede fullt ut uttrykt. Det var en sterk veksthemming, en uforholdsmessig figur, grove ansiktstrekk, bryst misdannelse, kyfose eller skoliose i bryst og korsrygg.Voznikayut kontraktur i albuen, skulder, kneledd, markert valgus misdannelse av underekstremitetene.. Muskel styrke redusert. Huden er tykkere, elastisiteten er redusert. Ofte avslørt navlestreng og inguinal brokk, divergens av rektal abdominis muskler. Ofte er det en nedgang i hørsel, dystrofiske prosesser i hornhinnen. Nesten alle pasienter som lever i alderen 20, utvikler døvhet. Intellekt er ikke redusert. Mucopolysaccharidosis type 6 type. De første symptomene vises hos barn over 2 år. Karakterisert av et lag i vekst, grove egenskaper, liten størrelse på overkjeven, kort hals, kort krageben. Det har fleksjonskontrakturer av leddene i armene, med alder sammentrekninger vises i leddene i underekstremitetene brutt.Diagnoz basert på kliniske manifestasjoner, radiografisk undersøkelse av data, bestemmelse av utskillelse av glykosaminoglykaner studere aktiviteten av spesifikke enzymer kulturceller (hudfibroblaster og leukocytter) og fostervann. Symptomatisk behandling. I dette tilfellet er pasientene observerte forskjellige spesialister - kirurger (brokk), ortopedisk (ortopedisk korrigering av forstyrrelser i muskel-skjelettsystemet), barneleger (i forbindelse med hyppige akutte respiratoriske virusinfeksjoner, hjerte- svikt), otolaryngologi (i forbindelse med en hørselsvekkelse, kronisk otitis og bihulebetennelse), oftalmologer, nevrokirurger og nevropatologer. Bruk til behandling av hormonelle legemidler (kortikotropin, glukokortikoider, thyroidin), vitamin A, blodtransfusjoner i blodet, SIC dekstran-70 fører bare til en midlertidig uluchsheniyu.Prognoz alle former ugunstig fordi endringer i skjelettet, dysfunksjon av ulike organer og systemer øker med alderen.

84. Arvelige syndromer (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rett syndrom -

Progressiv degenerativ sykdom i CNS, antakelig av genetisk opprinnelse, forekommer hovedsakelig hos jenter

Symptomer på Rett-syndrom:

I ante- og perinatale perioder, i første halvdel av livet, vurderes utviklingen som vanlig. Imidlertid observeres i mange tilfeller medfødt hypotensjon, et svakt lag i dannelsen av grunnleggende motoriske ferdigheter. Utbruddet av sykdommen fra 4 måneder. til 2,5 år, men oftest vises det i en alder av 6 måneder. opptil 1,5 år. Beskrive den psykopatologiske prosessen i Rett-syndrom, noen forfattere snakker om "demens", andre om ujevnheten i psykiske lidelser.

Under sykdomsforløpet er det fire trinn:

Fase I (barns alder 6-12 måneder): Svakhet i muskelton, langsom vekst i lengden av hender, føtter, hodeomkrets.

Stage II (alder 12-24 måneder): Torso-tarmens ataksi og ganggang, flapping og rive håndbevegelser, uvanlig fingering.

Trinn III: Tap av tidligere oppnådd ferdigheter, evne til å spille, kommunikasjon (inkludert visuell).

Stage IV: Spredningen av tale, fremkomsten av echolalia (inkludert retardirovannyh), misbruk av pronomen.

Første etappe er stagnasjon. Inkluderer bremse den psykomotoriske utviklingen av barnet, senker veksten av hodet, tap av interesse i spill, diffus muskuløs hypotensjon.

Den andre fasen - regresjonen av nevropsykisk utvikling - er ledsaget av angst, "uforgjengelig gråt", søvnforstyrrelser. Innen få uker mister barnet tidligere oppnådde ferdigheter, slutter å snakke. Det er ofte feilaktig tolket som autisme. Stereotypiske bevegelser vises - "vaske hender", klemmer seg, klemmer, suger og biter i hendene, tapper dem på bryst og ansikt, ataksi og apraksi. Balanse når du går, går tapt, evnen til å gå er tapt. Mer enn halvparten av barna har unormal pust i form av apné i opptil 1-2 minutter, vekslende med perioder med hyperventilering. Respiratoriske lidelser er notert under våkenhet og fraværende under søvnen. 50-80% av jentene med Rett syndrom har ulike typer epileptiske anfall som er vanskelige å behandle med antikonvulsiva midler. Oftest er disse generaliserte tonisk-kloniske anfall, komplekse og enkle partielle anfall, fallangrep.

Etter regresjonsfasen begynner den tredje fasen - pseudostasjonær, som dekker en lang periode med førskole og tidlig skolealder. Barns tilstand er relativt stabil. I forkant er dyp mental retardasjon, anfall, ekstrapyramidale forstyrrelser i muskeldystoni, ataksi og hyperkinesis. Angrep av angst er ikke merket.

På slutten av det første tiåret av livet begynner det fjerde stadiet - utviklingen av motorforstyrrelser. Pasienter blir immobilisert, spasticitet øker, muskulære atrofier, sekundære deformiteter - skoliose, vasomotoriske lidelser forekommer overveiende i nedre lemmer. Karakterisert av vekstretardering uten forsinkelse i puberteten. Det er en tendens til å utvikle cachexia. Konvulsive anfall er sjeldne. Hos pasienter med Rett syndrom, mot bakgrunnen av total oppløsning av alle aktivitetsfelt, er følelsesmessig kommunikasjon og hengivenhet den lengste, som svarer til nivået på deres mentale utvikling. Rett syndrombehandling: Mer symptomatisk. Det valgte stoffet er bromokriptin eller perlodel. I tilfelle av kramper, anbefales antikonvulsive midler. Familie terapi er hensiktsmessig. En bred pedagogisk tilnærming er nødvendig for å bidra til å utvikle tilpasningsevner.

Martin-Bell syndrom er en arvelig sykdom.

Utviklingen av syndromet er forbundet med utvidelsen av enkelttrinukleotider (CHF) i X-kromosomet og fører til utilstrekkelig ekspresjon av FMR1-proteinet, som er nødvendig for normal utvikling av nervesystemet.

Fragilt X-kromosomsyndrom utvikler seg som følge av FMR1-genmutasjonen i X-kromosomet. Mutasjon i dette genet forekommer hos omtrent en av 2000 menn og hos en av 259 kvinner. Utbredelsen av sykdommen i seg selv er ca. 1 av 4000 hanner og 6000 kvinner [2]. Utvidelse av gjentatte CHF-kodoner fører til DNA-hypermetylering i FMR1-genpromotoren og som et resultat av selve termineringen av uttrykket. er årsaken til dannelsen av fragilitetsstedet til X-kromosomet. For dette cytogenetiske trekket fikk Martins syndrom - Bell sitt andre navn - Sårbart X-syndrom. Mutation av FMR1-genet fører til undertrykkelse av transkripsjon av FMR1-proteinet. Hos friske individer anses FMR1 for å regulere en betydelig mRNA-befolkning: FMR1 spiller en viktig rolle i læring og minne, og deltar også i utvikling av aksoner, synapsformasjon og fremveksten og utviklingen av nevrale forbindelser. Arv Det skrøbelige X-kromosomsyndromet er en kjønnsbundet dominerende sykdom med nedsatt penetrering. Menn har henholdsvis en X-kromosom, og hvis den inneholder en mutant allel, utvikler bæreren en sykdom. Kvinner har to X-kromosomer, så deres sjanse til å få en normal allel blir doblet. En kvinne med et mutant FMR1-gen kan ha symptomer på sykdommen eller være sunn. Til tross for det faktum at den andre X-kromosomet kan tjene som en backup, er bare ett X-kromosom aktiv i hver celle, som et resultat av X inaktivatsii.Muzhchina med skjøre X-kromosomet kan ikke overføre den til et hvilket som helst av de sønner, bare døtre alle. En kvinne med en mutant kromosom har samme sjanse til å overføre det til både døtre og sønner med 50% sjanse. Arv syndrom skjør X-kromosom øker vanligvis med hver ny generasjon, dette fenomenet kalles paradoks Shermana.PatogenezEto sykdommen refererer til sykdommer i ekspansjon (ekspansjons - en kraftig økning i antall kopier av gjentatte seksjoner av DNA (repetisjoner) i individer i etterfølgende generasjoner stamtavle). Fenomenet utvidelse av trinukleotidet repetisjoner (CGG) ble først detektert som en tid da den molekylære genetiske studier av denne diagnosen sindroma.Ranee Martin-Bell syndrom basert på data fra kliniske og slekts analyse og resultatene av cytogenetisk studier av pasientens celler dyrket i et spesielt medium med folatmangel. Ved deteksjon av X-kromosombrudd i lokus Xq27.3 er diagnosen av syndromet utvilsomt. Klinisk bilde Babies er født med stor kroppsvekt - fra 3,5 til 4 kg. Det første tegn som gjør sykdommen mistenkelig, er makroorchisme i fravær av endokrine patologi. Det er også visse fenotypiske tegn: et stort hode med et høyt og bredt panne, et langt ansikt med en forstørret hake, en noe flatt midtpart av ansiktet, en kjedelig, litt klyuvovidno buet nesespiss. Ørene er store, noen ganger bulging, lavt sett. Hendene og føttene er brede, de distale falangene på fingrene er også brede, leddene har økt mobilitet. Huden er ofte hyperelastisk. Ofte er det lyse iriser, blondt hår. Alle tegn forekommer ikke nødvendigvis - det kan være en eller flere. Neurologiske symptomer er ikke spesifikke, det er definert som hos alle barn med psykisk nedsettelse. Noen muskulær hypotoni, en diskoordinering av bevegelser, observeres. Det kan også være oculomotoriske, pyramidale og ekstrapyramidale lidelser. Symptomene på syndromet er intellektuell hypoplasi og egenartet tale. Slike pasienter snakker fort, forvirret, det er uttalt echolalia og utholdenhet (mumlende tale). Det kan også være atferdsforstyrrelser i form av aggressivitet, motorisk desinfisering. Som en av de mest vanlige psykopatologiske trekk merket shizofrenopodobnayasimptomatika, som inkluderer hopping, slapping hendene, snu rundt sin egen akse, risting dusker, "Manezhny" kjøre, en rekke grimaser, kan monotont hnykane.Krome ovenfor disse barna være tegn på tidlig barndom autizma.DiagnostikaSindrom skjøre X-kromosomer diagnostiseres ved å bestemme antall TFH-gjentagelser og deres metyleringsstatus ved bruk av endonuklease-restriksjon og sørlig blotting. Healing Det er ikke noe håp for skjøre X-kromosomsyndrom, men det er håpet at videre forskning i årsakene til sykdommen vil gi nye behandlingsmuligheter. Foreløpig kan symptomer lindres gjennom kognitiv atferdsterapi, spesifikk trening, medisinering og om nødvendig behandling av fysiske unormaliteter. Personer som har Fragilt X-syndrom tilfeller kromosomene i familien, bør få genetisk veiledning ved planlegging beremennosti.Poskolku eksperiment brudd deteksjon ble funnet i miljøet, dårlig folat, ble det foreslått å behandle slike barn folic kislotoy.Effekt behandling hos barn uttrykte mer enn voksne: aggresjon forsvinner, oppmerksomhetsøkninger, motilitet og taleforbedring. De prøver også å behandle slike pasienter med psykostimulerende midler.

Carnegie syndrom er en arvelig sykdom manifestert av mental retardasjon og flere utviklingsmessige anomalier. Forekomsten av sykdommen er ca 1 per 10 000. [1] Mikrocefali (reduksjon i skallenes størrelse med mer enn 10% av aldersnormen); Brachycephaly (forkortelse av skallen i sagittalretningen, som resulterer i en tverrgående størrelse på hodet og langsgående reduksjon); lange buede øyenvipper; deformerte ører; liten nese, åpne nesebor, atresia joan; tynn overleppe; mikrogeni; høy gane eller kløft gane; brudd på tennene, myopi, strabismus, astigmatisme, optisk nerveatrofi, optisk nervekolobom, små hender og føtter, fravær eller signifikant underutvikling av proksimale lemmer, noe som resulterer i at hender og føtter virker festet direkte til kroppen, reduserer antall fingre; brystvorter, hypertrichose, spasmer, medfødte misdannelser av indre organer (hjerte, nyre, pylorisk stenose, kryptorchidisme), etc. [5] I alle pasientene er det et lag i vekst, en dyp mental tilstand Talosto; tilbakevendende luftveisinfeksjoner er typiske. Det er to varianter av syndromet: den første (klassiske) med alvorlig prenatal hypoplasi, en signifikant forsinkelse i fysisk og intellektuell utvikling, brutale utviklingsdefekter; den andre - med lignende ansikts- og små skjelettmangel, men borderline-psykomotorisk retardasjon og fravær av brutto utviklingsmangler

Prederder syndrom - Villi er en sjelden arvelig sykdom forårsaket av fravær av en paternal kopi av kromosom 15q11-13. I denne regionen av kromosom 15 er det gener som er regulert ved genomisk imprinting. De fleste tilfeller er sporadiske, for de sjeldne beskrivte familiens tilfeller er ikke-mendelisk arv karakteristisk. Hyppigheten av forekomsten er 1: 12.000-15.000 levendefødte babyer.

Fødselsegenskaper: Fosterets lave mobilitet;

ofte - feil posisjon av fosteret;

hip dysplasi

fedme; tilbøyelighet til overeating (oftest manifestert av andre året);

redusert muskel tone (hypotoni); redusert koordinering av bevegelser;

små hender og føtter, kort statur;

skoliose (krumning i ryggraden);

redusert bein tetthet;

tykk spytt; dårlige tenner;

redusert funksjon av kjønnene (hypogonadisme); som et resultat, som regel ufruktbarhet;

taleforsinkelse, mental retardasjon; lag i mastering generell og fin motor ferdigheter.

senere puberteten.

Eksterne tegn: hos voksne er nesen uttrykt; panne høy og smal; øynene er vanligvis mandelformede; leppene er smale.

Som regel forekommer ikke mer enn fem av symptomene ovenfor hos pasienter.

Angelman syndrom Indrom Angelman (SA) er en neurogenetisk sykdom preget av intellektuell og fysisk retardasjon, søvnforstyrrelser, anfall, kramper, skarpe bevegelser (spesielt applaus), hyppig årsaksløs latter eller smil, og som regel ser folk med CA veldig ut glad. SA er et klassisk eksempel på genomisk imprinting, fordi det vanligvis oppstår som et resultat av sletting eller inaktivering av gener på en kopi av kromosom 15 arvet fra moren, mens foreldrenes aktivitet En kopi (hvis sekvens kan være normal) påvirker ikke kroppens funksjon.

Arvelige sykdommer i bindevev

Darwin J. Prokop

Arvelige bindevevssykdommer er blant de vanligste genetiske syndromene. Disse inkluderer oftest ufullkommen osteogenese, Ehlers-Danlos og Marfan syndromer.

Klassifiseringen av disse syndromene er vanligvis basert på resultatene fra McKusick, som analyserte tegn, symptomer og morfologiske forandringer hos et stort antall pasienter.

Klassifiseringen er imidlertid komplisert av heterogeniteten av disse syndromene. Hos pasienter, medlemmer av noen familier, er det ingen, for eksempel ett eller flere kardinale tegn. I andre familier identifiseres pasienter med to eller tre forskjellige syndromer. Heterogenitet kan også bli funnet blant medlemmer av samme familie. For eksempel, hos noen pasienter i familien, er forstyrrelsen av leddene, karakteristiske for Ehlers-Danlos syndromet, bestemt i andre, brynigheten til beinene som er typiske for ufullkommen osteogenese, og i den tredje med samme gendefekt, er det ingen symptomer i det hele tatt. På grunn av disse vanskelighetene vil klassifiseringen basert på kliniske data til slutt bli erstattet av en klassifisering basert på resultatene av analysen av molekylære defekter i individuelle gener.

Organisasjon og kjemisk sammensetning av bindevev. Bindevev (eller vev) har en ganske vag definisjon: Ekstracellulære komponenter som tjener som støtte og binder sammen celler, organer og vev. Bindevev består hovedsakelig av bein, hud, sener, ledbånd og brusk. De inkluderer slike blodkar og synoviale mellomrom og væsker. Faktisk er bindevev en del av alle organer og vev i form av membraner og partisjoner.

Bindevev inneholder store mengder væske i form av blodfiltrat, som inneholder nesten halvparten av kroppens albumin. De fleste bindevev er fylt eller omgitt av kollagenfibriller eller fibre (tabell 319-1) og inneholder proteoglykaner.

Forskjellene i bindevev er i noen grad på grunn av den svake variasjonen i størrelse og orientering av kollagenfibriller. I senene samles de i tykke parallelle tufts, i huden er mindre bestilling. I beinene er fibrillerne strengt organisert rundt de haversiske kanalene, stivheten til denne arkitekturen er gitt av hydroksyapatitt. Hovedkollagen av sener, hud og bein (kollagen type I) består av to polypeptidkjeder, produkter av forskjellige strukturelle gener. Forskjellene mellom de listede vevene er i stor grad knyttet til det forskjellige uttrykket av strukturgenene av type I kollagen, dvs. de forskjellige mengder kollagen syntetisert, tykkelsen og lengden av de dannede fibriller og deres plassering.

Noen forskjeller mellom bindevev skyldes tilstedeværelsen av vev- eller organspesifikke genprodukter. Benene inneholder proteiner som spiller en viktig rolle i mineraliseringen av kollagen, aorta-elastin og det tilhørende mikrofibrillære proteinet, flere typer kollagen og andre komponenter. Basermembranen, som ligger under alle epitel- og endotelceller, inneholder type IV kollagen og andre vevsspesifikke makromolekyler, mens hud og andre bindevev inneholder små mengder spesielle typer kollagen.

Tabell 319-1. Sammensetning av bindevev i forskjellige organer

Proteoglykan strukturer er ikke godt forstått. Omtrent fem proteinkjerninger er blitt etablert, og en type mucopolysakkarider eller flere er festet til hver. De viktigste mucopolysakkaridene i huden og senene inkluderer dermatan sulfat og kondroitin-4-sulfat, aorta-kondroitin-4-sulfat og dermatan-sulfat, brusk - kondroitin-4-sulfat, kondroitin-6-sulfat og keratansulfat. Kjellermembranen inneholder heparansulfat.

Biosyntese av bindevev. Syntesen av bindevev er selvmontering av molekylære underenheter med eksakte dimensjoner, form og overflateegenskaper. Kollagenmolekylet er en lang tynn stang bestående av tre a-polypeptidkjeder som er vridd i en stiv, taulignende struktur (figur 319-1). Hver β-kjede består av enkle repeterende aminosyresekvenser hvor hver tredje rest representeres av glycin (Gly). Siden hver -Khain inneholder ca. 1000 aminosyrerester, kan aminosyresekvensen betegnes som -Gly-X-Y-) zzz, hvor X og Y er noen aminosyrer bortsett fra glycin. Det faktum at hvert tredje rest er glycin (den minste aminosyren) er svært viktig, da det må gå inn i det sterisk begrensede rommet der alle tre strengene i den tredoble helixen sammenfaller. De to? -Chains i type I kollagen er de samme og kalles? 1 (1). Den tredje har en litt annen aminosyresekvens og kalles? 2 (1). Noen typer kollagen består av tre identiske? -Chains. De delene av de? Kjettene hvori X er prolin eller i stedet for Y-hydroksyprolin, stiver hele kollagenmolekylet og holder det i form av en trippelhelix. Hydrofobe og ladede aminosyrer i posisjonene X og Y har formen av klynger på overflaten av molekylet og bestemmer hvordan en molekyl av kollagen spontant binder seg til andre, og danner sylindriske former som er karakteristiske for hver kollagenfibril (se figur 319-1).

Fig. 319-1. Skjematisk fremstilling av syntesen av type I kollagenfibriller i en fibroblast.

De intracellulære stadier av samlingen av prokollagenmolekylet (a): hydroksylering og glykosylering av pro-a-kjeder begynner kort tid etter at deres N-ender penetrerer det grove endoplasmatiske retikulum i cisterner, og fortsetter etter at c-propeptidene av tre kjeder kommer sammen og disulfidbindinger dannes mellom dem. Spaltning av prokollagen med dannelse av kollagen, selvmontering av kollagenmolekyler i fritt tilstøtende tråder og deres kryssbinding i fibriller (b): propeptidspaltning kan forekomme i fibroblastkrypter eller i noen avstand fra cellen (gjengitt med tillatelse fra Prockop og Kivinkko).

Hvis strukturen og funksjonen til et kollagenmolekyl er ganske enkelt, er dens syntese svært kompleks (se fig. 319-1). Proteinet syntetiseres i form av en forløper, kalt prokollagen, hvis masse er ca. 1,5 ganger massen av kollagenmolekylet. Denne forskjellen skyldes tilstedeværelsen i prokollagenet av ytterligere aminosyresekvenser i både N- og C-terminalen. For dannelsen av kollagenfilamenter er virkningen av en spesifikk N-proteinase, som klipper N-terminale propeptider, og en spesifikk C-proteinase, som klipper C-terminale propeptider, nødvendig. Som samling av pro-ß-kjedene av kollagen på ribosomene, trenger disse kjedene inn i cisternene til det grove endoplasmatiske retikulum. Hydrofobe "signalpeptider" ved N-termini spaltes av, og en rekke ytterligere posttranslasjonsreaksjoner begynner. Residene av prolin i posisjon Y under virkningen av spesifikk hydroksylase, som krever ascorbinsyre, omdannes til hydroksyprolin. En annen hydroksylase i nærvær av askorbinsyre hydroksylerer også lysinrester i posisjon Y. Behovet for ascorbinsyre for virkningen av begge hydroksylaser forklarer sannsynligvis hvorfor sår ikke helbredes med skjørbuk (se kapittel 76). Mange hydroksylysinrester gjennomgår ytterligere modifikasjon, glykosylering av galaktose eller galaktose og glukose. Et stort, mannos-rik oligosakkarid forbinder de C-terminale propeptider av hver kjede. C-terminale propeptider nærmer seg hverandre, og disulfidbindinger danner mellom dem. Når hver pro-kjede er ca. 100 hydroprolinrester, brettes proteinet spontant og anskaffer konformasjonen av en trippelhelix. Krøllet, proteinet under virkningen av N- og C-proteinaser blir til kollagen.

Fibrillene dannet ved selvmontering av kollagenmolekylet har en høy strekkfasthet, og denne styrke økes ytterligere på grunn av kryssreaksjoner med dannelsen av kovalente bindinger mellom a-kjennene i nabostammene. Det første trinn av tverrbinding er oksydasjon av aminogrupper av enzymet lysinoksydase i lysin- og hydroksylysinrester med dannelse av aldehyder; sistnevnte danner deretter sterke kovalente bindinger med hverandre.

Kollagenfibriller og fibre i alle vev, bortsett fra beinvev, er stabile i nesten hele livet og nedbrytes bare ved fasting eller uttømming av vev. Imidlertid er fibroblaster, synoviale og andre celler i stand til å produsere kollagenaser som spalter kollagenmolekylet ved et punkt om 3/4 lengden av molekylet fra N-terminalen, og dermed utløse ytterligere ødeleggelse av kollagenfibriller og fibre av andre proteinaser. I beinene skjer imidlertid ødeleggelsen og resyntese av kollagenfibriller kontinuerlig, noe som er en nødvendig betingelse for beinreformering. Således krever samlingen og bevaringen av kollagenfibriller i vev det koordinerte uttrykket av et antall gener hvis produkter er nødvendige for posttranslasjonell dannelse av disse fibriller eller er involvert i metabolisme av kollagen.

Samlingen av type I kollagenfibriller ligner samlingen av type II kollagenfibriller i brusk og type III kollagen i aorta og hud. Ved dannelsen av ikke-fibrille kollagener, slik som type IV i kjellermembranene, er det ingen splittelse av globulære domener i ender av molekylene. Vedvarende er disse domenene involvert i monomers selvmontering i tette nettverk. Elastinfibre pakkes på samme måte. Imidlertid er elastinmonomeren en enkelt polypeptidkjede uten klare tredimensjonale strukturer, selvdannende amorfe elastiske fibre.

Syntesen av proteoglykaner ligner syntesen av kollagen ved at den begynner med samlingen av en polypeptidkjede, kalt proteinkjernen. I sisterner av det grove endoplasmatiske retikulum modifiseres proteinkjernen ved å feste rester av sukker og sulfat, som danner store mukopolysakkarid-sidekjeder. Etter sekretjon i det ekstracellulære rommet binder proteinkjernen med sine mukopolysakkarid-sidekjeder til bindingsproteinet og deretter til den hyaluronsyre med lang kjede som danner et modent proteoglykan med en relativ molekylvekt på flere millioner.

Beinbyggingen følger de samme prinsippene som montering av andre bindevev (se også kap. 335). Første trinn består i avsetning av osteoid vev, som hovedsakelig består av type I kollagen (se figur 319-1). Videre er mineraliseringen av osteoidvev fremdeles ikke fullt ut forstått; Spesifikke proteiner, så som osteonektin, binder til bestemte områder av kollagenfibriller og deretter kelatkalsium, utgangsmineralisering.

Betydning for arvelige sykdommer. Vår kunnskap om kjemi og biokjemi i bindevev er ikke fullført nok, men tillater oss å forstå noen av de kliniske egenskapene til arvelige sykdommene i disse vevene. For eksempel er det klart hvorfor mange av disse sykdommene har systemiske manifestasjoner. Siden alle type I kollagen syntetiseres på de samme to strukturgener, må enhver mutasjon av disse gener uttrykkes i alle vev som inneholder type I kollagen. Vev eller organ spesifisitet av sykdommen kan forklares på to måter. En av mekanismene kan være at sykdommen er forårsaket av en mutasjon av et gen uttrykt bare i ett eller to bindevev. For eksempel, hos pasienter med Ehlers-Danlos syndrom type IV, er det mutasjoner av prokollagen type III-gener, og dets manifestasjoner er begrenset til endringer i hud, aorta og tarm, det vil si vev rik på type III kollagen. Den andre årsaken til vevsspesifikke sykdommer er mer subtil. Ulike deler av kollagenmolekylene utfører forskjellige biologiske funksjoner. Så, hvis vi snakker om type I kollagen, er fjerning av N-terminale propeptider nødvendig for montering av store kollagenfibriller og fibre i bunter og sener. Ved ufullstendig spaltning av N-propeptider danner proteinet tynne fibriller. Følgelig bør pasienter med slike mutasjoner av generene av prokollagen type I, som forstyrrer effektiv eliminering av N-propeptider, lider hovedsakelig dislokasjon av lårbenet og andre store ledd. De har sjelden brudd, siden dannelsen av tykke fibriller av type I kollagen synes å være mindre viktig for normal benfunksjon enn for normal funksjon av leddbåndene. Tvert imot, hos pasienter med mutasjoner som påvirker strukturen av andre deler av prokollagen type I-molekylet, kan beinpatologi fremstå.

Moderne data om matrisens kjemi tillater oss å forstå årsakene til heterogenitet av symptomer hos pasienter med samme gendefekter. Ekspresjon av et kollagengen eller proteoglykan avhenger av det koordinerte uttrykket av enzymgener som er involvert i posttranslasjonsmodifikasjonen av disse forbindelsene, så vel som på ekspresjonen av gener fra andre komponenter i samme matriks. I denne forbindelse er den endelige virkningen av denne mutasjonen på de funksjonelle egenskapene til en slik kompleks struktur som et bein eller en stor blodkar avhengig av forskjeller i "genetiske bakgrunn" av forskjellige individer, nemlig på forskjeller i uttrykket av en stor familie av andre gener hvis produkter påvirker det samme struktur. Kliniske manifestasjoner av sykdommen bør avhenge av andre faktorer som påvirker bindevevet, som fysisk anstrengelse, skader, ernæring og hormonelle abnormiteter. Følgelig er det et bredt grunnlag for variabiliteten av kliniske manifestasjoner hos pasienter med samme mangel.

Påvisning av molekylære defekter. For å identifisere den molekylære defekten hos en pasient med arvelig bindeveske, er det nødvendig med stor innsats (figur 319-2). En av grunnene til dette er at i to urelaterte pasienter, selv med identiske kliniske symptomer, er de molekylære feilene forskjellige. Den andre årsaken er redusert til det faktum at proteiner og proteoglykaner i bindevevet er store molekyler som er vanskelige å oversette til oppløsning og oppnå i ren form. I tillegg bestemmer syntesen hos pasienter med en defekt syntese av et unormalt, raskt dekomponerende protein. Derfor, når det analyseres vev, er det vanskelig å fastslå hvilket bestemt genprodukt som er unormalt. Den tredje grunnen er den store størrelsen på gener av matrikskomponentene. I tilfelle av prosollagen type I består pro-al (1) -kjaingenet av 18.000 basepar, og pro-a2 (1) -kjaingenet består av 38.000 par. Hvert av disse gener har omtrent 50 exoner, hvorav de fleste er like i struktur. Ved hjelp av den nåværende tilgjengelige rekombinante DNA-teknologien er bestemmelsen av plasseringen av mutasjonen av en eller flere baser en oppgave med utrolige vanskeligheter. Imidlertid vil nye metoder trolig overvinne de fleste av disse problemene.

Vanlige manifestasjoner. Uttrykket "osteogenesis imperfecta" refererer til arvelige anomalier som forårsaker beinfraghet (figur 319-3). Munn diagnose

Fig. 319-2. Omtrentlig lokalisering av mutasjoner i strukturen av prosollagen type I.

'Romerske tall betegner en bestemt type Ehlers-Danlos syndrom (SED) eller ufullkommen osteogenese (BUT), diskutert i teksten. Eksonsene der spesifikke deletjoner forekommer, er nummerert i retningen fra 3'- til 5'-enden av genet. Andre deletjoner er angitt med omtrentlig antall tapte aminosyrer; "AA 988" betyr at glycinresten i 988-1-kjedeposisjonen er erstattet med cystein. Som rapportert i teksten betyr en mutasjon av pro 21 21 innsetting av 38 basepar i en ekstra sekvens og er funnet hos pasienter med atypisk Marfan syndrom (CM); Pro 2 ^ looaas betyr en deletion av ca. 100 aminosyrer i tilfelle av a-varianten av osteogenese imperfecta type II.

Pro - ^ - en mutasjon som fører til forkortelse av npo-al-kjeden; pro-a ^ mutasjon som fører til forkortelse av ^ 1-a-a2-kjeden; pro-a ^^ 5 - en mutasjon som fører til utseendet av en cysteinrest, pro-a ':

ma "er en mutasjon som fører til overdreven mannosinnhold i en eller begge pro-a-kjedene, pro-a2" er en ukjent strukturell mutasjon som forstyrrer splittingen av kjeden ved N-proteinase; pro-a21 '- mutasjon som fører til pro-a2 kjedeforlengelse; pro-c ^ 0 "- en mutasjon som endrer strukturen til C-terminalen propeptid av pro-a2-kjeden (modifisert og reprodusert med tillatelse fra Prockop og Kivirikko).

Fig. 319-3. En 21 måneder gammel gutt med type III osteogenese imperfecta. Barnet lider av flere brudd på armer og ben. Det er homozygot for å slette 4 basepar i gener av pro-a2 (1) -kjedene, noe som førte til en endring i sekvensen av de siste 33 aminosyrene i disse proteinene. I dette henseende lukkede pro-a2 (1) -kjedene ikke med pro-a1 (I) -kjedene, og den eneste form for type I-prokollagen syntes å være trimerer av pro-al (I) -kjedene, hvori de C-terminale områdene forblir uforandret ( reprodusere ved å eliminere andre arvelige mangler eller påvirkninger av miljøfaktorer som forårsaker osteopeni eller osteoporose, og identifisere virkningene av mutasjoner i flere typer bindevev. Den økte ømheten i bein er vanligvis ledsaget av symptomer som blå sclera, døvhet, nedsatt tannkjøtt. Disse tegnene kan bestemmes individuelt eller sammen (Tabell 319-2). For å fastslå diagnosen tidlig i barndommen er det nok å avsløre en kombinasjon av blå sclera og frakturer. På samme måte er det nok å bestemme kombinasjonen av brudd med karakteristiske anomalier av tennene (ufullkommen dentinogenese). Noen spesialister vedlegger diagnostisk betydning for kombinasjonen av skjørhet av bein med tidlig døvhet hos en pasient eller familiemedlem, mens andre bare diagnostiserer på grunn av benfraghet, noe som ikke kan tilskrives eshnimi faktorer (for eksempel lite fysisk aktivitet eller mindre strøm) eller med andre arvelige syndromer, skjelett dysplasier eksempel (tabell. 319-3). Siden noen familiemedlemmer ikke har brudd før postmenopausen, kan milde former av sykdommen skille seg fra postmenopausal osteoporose. Noen personer med osteoporose kan være heterozygote bærere av genfeil som forårsaker osteogenese imperfecta i homozygoter. I denne forbindelse er det tilrådelig å inkludere postmenopausal osteoporose i spekteret av de samme sykdommene, som inkluderer ufullkommen osteogenese.

For klassifisering av osteogenese imperfecta brukes klassifiseringen foreslått av Sillence (se tabell 319-2). Type I forekommer med en frekvens på ca. 1:30 000. Det er en mild eller moderat sykdom, arvet som et autosomalt dominerende trekk i kombinasjon med blå sclera. Den alvorligste sykdommen er type II. Typer III og IV er mellomliggende i sværhet mellom typene I og II.

Uregelmessigheter i skjelettet. I type I-sykdom kan benfragsel være alvorlig, noe som begrenser pasientens fysiske aktivitet, eller så ubetydelig at pasienten ikke føler seg ubehag i det hele tatt. Med type II er bein og andre typer bindevev så skjøre at døden oppstår, selv i livmorperioden, i fødsel eller i de første ukene etter fødselen av barnet. I tilfelle sykdom III og IV, kan flere brudd som oppstår selv med minimal fysisk effekt føre til stunting og beindeformiteter. I mange pasienter forekommer brudd ofte i barndommen; Etter pubertetperioden minker frekvensen, og under graviditet og etter overgangsalderen øker igjen. Alvorlig kyphoskolose kan forårsake luftveissykdommer og predisponere for lungeinfeksjoner. Bentettheten er redusert, men meninger avviger fra bestemte morfologiske forstyrrelser. Det generelle inntrykket er at helbredelsen av brudd forekommer normalt. Hos noen pasienter med relativt milde symptomer har skallen mange bulker, tilsynelatende på grunn av små ossifikasjonsfoci.

Tabell 319-2. Klassifisering av osteogenese imperfecta basert på kliniske manifestasjoner og arvmodus (av Sillence)

Merk. AD - autosomal dominant; AR - autosomal recessiv; C - sporadisk.

Tabell 319-3. Delvis differensial diagnose av osteogenese imperfecta

Kilde: Modifisert fra Smith et al., P. 126.

Øyesymptomer. Fargene på sclera varierer fra vanlig til litt blåaktig eller fra blå-grått til lyseblå. Blueness skyldes tynning eller gjennomsiktighet av kollagenfibrene i scleraen, gjennom hvilken koroidoid er sett. Andre øye symptomer påvises hos en rekke pasienter. I noen familier kan blå sclera være en arvelig egenskap uten økning i benfraghet.

Ufullkommen dentinogenese. Emaljen av en hard tannplate er relativt vanlig, men tennene er gulbrune, gulbrune eller gjennomsiktige blåaktig grå på grunn av feil dentinavsetninger. Baby-tennene er vanligvis mindre enn normalt, og permanente tenner peker og har som en base en base. Nøyaktig de samme anomaliene i tennene kan arves uavhengig av osteogenese imperfecta.

Døvhet. Etter en alder av 10 år eller senere utvikler døvhet seg. Det er forårsaket av et brudd på passasjeringen av svingninger gjennom mellomøret på nivået av bunnen av stirrup. Histologisk undersøkelse avslører utilstrekkelig venerifisering, vedvarende brusk, som normalt er ossifisert, og strekker av kalsiumakkumulering.

Beslektede manifestasjoner. Hos mange pasienter og i medlemmer av mange familier avsløres uregelmessigheter i andre typer bindevev. I enkelte tilfeller er det endringer i hud og ledd som ikke skiller seg fra Ehlers-Danlos syndrom (se nedenfor). Et lite antall pasienter avslører en dysfunksjon av kardiovaskulærsystemet, for eksempel oppblåsthet av aorta ventiler, mitral prolapse, mitral insuffisiens og skrøbelighet av veggene i store blodkar. Hypermetabolisme kan oppstå med økning i serumtroksinnivå, hypertermi og overdreven svette. I mildere former av sykdommen kan tilknyttede symptomer komme til forkant.

Arvsmodus. Type I sykdom er arvet som et autosomalt dominerende trekk med ikke-konstant uttrykk, slik at det kan manifestere seg i en generasjon.

I tilfelle av en dødelig variant av type II, kan arv være autosomal resessiv, men i flere tilfeller av type II med en klarert genetisk defekt, var det nye mutasjoner. Arvsmodus er hovedkriteriet for å skille mellom type III og IV (se tabell 319-2), men noen ganger er det svært vanskelig å skille en resessivt arvet form fra en ny autosomal dominant mutasjon.

Molekylære defekter. Siden de fleste vev i osteogenese imperfekta er rike på type I kollagen, antas mange av dens former å være forbundet med mutasjoner i strukturgenene til dette proteinet, gener som bestemmer sin post-translasjonelle behandling eller gener som regulerer dens ekspresjon. Mutasjoner av prokollagen type I-gener har nå blitt avklart i fire varianter av type II-osteogenese imperfecta. En variant ble karakterisert ved en deletion i en av allelene av pro-al (I) genet (figur 319-4). Det utvidet til tre exoner, men forhindret ikke transkripsjon av genet. Som et resultat var pro-al (I) kjeden 84 aminosyrer kortere enn normalt. Denne mutasjonen var dødelig fordi den forkortede pro-al (I) kjeden var assosiert med normale pro-al (I) og pro-a2 (1) kjeder (se figur 319-4). Forkortelsen av pro-al (I) -kjeden forhindret molekylene i å vride seg inn i en trippelhelix. I denne forbindelse forblir de fleste prosollagenmolekylene uforandret og fortabes raskt i en prosess som kalles proteinmord, eller negativ komplementaritet (se figur 319-4). I den andre dødelige varianten av sykdommen type II førte mutasjonen til syntesen av et slikt pro-a2 (1) -kjede, som var ca. 20 aminosyrer kortere enn normen. Den andre allelen fungerte ikke, så alle pro-a2-kjedene ble forkortet. I den tredje varianten av type II forkortet en mutasjonell deletjon i pro-a2 (1) -kainallelen den syntetiserte pro-a2-kjeden med ca. 100 aminosyrer. I den fjerde varianten av type II ble en enkelt base erstattet, noe som førte til utseendet av en cysteinrest i a 1 (1) -kjeden i stedet for glycin og derved å bryte tre-helixproteinkonformasjonen.

Mutasjoner av prokollagen type I-gener ble også avklart i to varianter av type III sykdom. På en av dem ble en fjerning av fire basepar bestemt, noe som forandret sekvensen av de siste 33 aminosyrene i pro-a2 (1) -kjeden. Pasienten var homozygot for denne feilen, og ingen av pro-a2 (1) kjedene var inkludert i prosollagenmolekylene. I stedet bestod prokollagen type I av en trimer av pro-al (I) -kjeder. Denne trimeren hadde en tre-helix-konfigurasjon, men var ustabil. Foreldrene til pasienten, som var i andre fetter med hverandre, var heterozygote for samme mutasjon og allerede i en alder av 30 led av osteoporose. I en annen variant av type III førte strukturelle endringer i det C-terminale propeptid til en økning i mengden av mannose i den. I en pasient med noen symptomer på type I sykdom og andre som var typiske for type II-sykdommen, ble pro-a2 (1) -kjedene forkortet med ca. 100 aminosyrer.

Basert på disse dataene kan det foretas en rekke generaliseringer angående kollagengenmutasjoner. En av dem er at mutasjonen som fører til syntese av unormalt protein, kan være mer skadelig enn den ikke-fungerende allelen. Den andre er at mutasjoner som forårsaker forkortelse av polypeptidkjeder, kan være hyppigere enn andre. Imidlertid identifiseres ikke molekylære defekter hos de fleste pasienter. Mange av dem kunne ha mutasjoner av spleising RNA eller mutasjoner på enkle baser som er vanskelige å oppdage i så store gener som prokollagen type I genet. En rekke varianter av osteogenese imperfecta kan være forårsaket av mutasjoner av andre gener, uttrykk som er nødvendig for montering og bevaring av beinstrukturen og andre typer bindevev.

Diagnose. I mangel av kardinal tegn på sykdom er det vanskelig å etablere diagnose, og mange tilfeller vil trolig forbli udiagnostisert. Det er nødvendig å ta hensyn til muligheten for andre patologiske forhold som involverer knustheten i bein i barndom og barndom (se tabell 319-3). Hos 1/3 av pasientene med elektroforese av prosollagen type I (syntetisert av hudfibroblaster i kultur), kan en anomaløs pro-a-kjede finnes i en polyakrylamidgel. I de fleste tilfeller gjenspeiler endringen i mobilitet den posttranslasjonelle modifikasjonen og tillater ikke å bestemme den eksakte naturen av mutasjonen eller typen sykdom.

Behandling. Overbevisende bevis på muligheten for effektiv behandling er ikke tilgjengelig. I mild form, etter å ha redusert frekvensen av frakturer i alderen 15-20 år, kan pasientene ikke trenge behandling, men under graviditet eller etter overgangsalderen, når frekvensen av brudd øker igjen, krever de spesiell oppmerksomhet. I mer alvorlige former trenger barn et bredt program for fysioterapi, kirurgisk behandling for brudd og. skjelettdeformiteter, yrkesopplæring og følelsesmessig støtte for både pasienten og foreldrene sine. For mange pasienter er intellektet tilstrekkelig utviklet, og de, til tross for de uttalt deformasjoner, gjør en vellykket karriere. Det anbefales å bruke stillingsvedlikeholdsprogrammet utviklet av Bleck. Med mange frakturer er beinene bare minimalt forskjøvet, og det oppstår noe svelling i bløtvev, så det er bare en liten strekking kreves i 1-2 uker, etterfulgt av påføring av en lysskinne. For smertefri brudd, er det nødvendig å starte fysioterapi tidlig. Når det gjelder muligheten for å korrigere deformiteter i lemmer ved hjelp av en stålspiker plassert i lange bein, er meninger motstridende. Begrunnelsen for denne prosedyren kan være det faktum at korrigering av deformiteter i barndommen tillater voksne pasienter å gå normalt.

Fig. 319-4. Skjematisk fremstilling av en molekylær defekt i osteogenese imperfecta type II. a: skjematisk representasjon av gengenetrasjon Som nevnt i teksten består mennesket av pro-a1 (1) av 18.000 basepar og inneholder ca 50 exoner (vertikale mørke linjer). Slettingen fanget tre exoner som inneholdt 252 basepar av kodende sekvenser, b: et "proteinmord" -skjema eller negativ komplementaritet. De syntetiserte forkortede pro-al (1) -kjedene ble forbundet og koblet med disulfidbroer til de intakte npo-a (I) -kjedene. Prokollagenmolekyler som inneholder en eller to forkortede pro-al (I) kjeder, snudde ikke inn i en trippelhelix ved 37 ° C og kollapset. Som et resultat, med en sporadisk homozygotisk defekt, ble mengden av fungerende prosollagen redusert med ca. 75% (modifisert og reprodusert med tillatelse fra Prockop og Kivirikko).

Genetisk rådgivning for type II, III og IV av sykdommen er vanskelig på grunn av tvetydigheten av arvsmodus. Ved hjelp av røntgen- og ultralydsbilding kunne osteogenesis imperfecta diagnostiseres i fosteret allerede i den 20. uken av graviditeten. I de få familier der genfeilen har blitt nøyaktig identifisert, kan DNA-testing utføres i egnede laboratorier for DNA-testing i prenatal diagnostikk. For type I-prokollagener ble en polymorfisme av restriktionsfragmentlengde identifisert, og denne tilnærmingen kunne brukes til prenatal diagnose. En kultur av fostervann syntetiserer kollagen, men det er urealistisk å bruke disse kulturer til å identifisere mutasjoner.

Vanlige manifestasjoner. Under navnet "Ehlers-Danlos syndrom" kombineres en gruppe arvelige anomalier med økt felles mobilitet og hud manifestasjoner (figur 319-5). Beighton delt opprinnelig dette syndromet i fem typer (tabell 314-4). Type I er en klassisk alvorlig form for sykdommen, hvor både overdreven mobilitet av leddene og den typiske fløyelsete og altfor strekkbare huden er notert. Type II er lik type I, men symptomene er mindre uttalt. I type III er overdreven mobilitet av leddene mer uttalt enn hudendringer. Type IV er preget av skarp tynning av huden og hyppig plutselig død på grunn av ruptur av store blodårer eller indre organer. Type V er lik type II, men er arvet som en egenskap knyttet til X-kromosomet.

Fig. 319-5. Skjematisk fremstilling av hud- og leddendringer i Ehlers-Danlos syndrom (SED).

Jenta (øverst til høyre) har SED IVB-type med dislokasjon av begge hofter, som ikke er egnet til kirurgisk korreksjon [gjengitt med tillatelse fra Prockop og Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabell 319-4. Klassifisering av pasienter med Ehlers-Danlos syndrom, basert på kliniske manifestasjoner og arvmodus

"Alternativ navn: type I - ondartet, type II - lys, type III - godartet familiær overdreven mobilitet av ledd, type IV - med blåmerke eller aorta, type V - knyttet til X-kromosomet, type VI-okular, type VII - medfødt flere arthrohalose, type VIII - periodontal form, type IX - Ehlers-Dunlot syndrom med nedsatt kobbermetabolismen, Menkes syndrom (noen varianter) og flaskighet i huden (noen varianter).

2 BP - autosomal dominant, AR - autosomal resessiv, X - koblet til X-kromosomet.

Deretter ble ytterligere typer (VI, VII og IX) med biokjemiske forstyrrelser og fenotyper som ikke var korresponderende med typene beskrevet av Beighton, identifisert. Imidlertid ble ikke alle pasienter med disse fenotypene identifisert molekylære defekter, som danner grunnlaget for klassifiseringen. Type VII er identifisert ved generalisert periodontitt sammen med moderate endringer i ledd og hud. Mange pasienter og deres familiemedlemmer kan ikke klassifiseres som syke i noen av de ni nevnte typene syndrom.

Endringer i leddbånd og ledd. Graden av "løshet" og hypermobilitet i leddene kan variere fra mild til så alvorlig at den er ledsaget av skarpe unreducible dislokasjoner av bein i hofte og andre ledd. Med mindre alvorlige former kan pasienter selv forskyve eller unngå dem, og begrense fysisk aktivitet. Med alder, hos noen pasienter, øker symptomene, men generelt reduserer den utprøvde løsningen av leddene ikke forventet levetid.

Skinn. Endringer i hudområdet fra noe av sin tynnhet, mykhet og fløyelhet til overdreven strekkbarhet og skjøthet. For pasienter med visse typer syndrom er blåmerker karakteristisk. I type IV skinner subkutane kar gjennom tynn hud, i type I kan gjennomsiktige arr oppstå ved den minste skade ("tissue paper"). Lignende, men mindre uttalt tegn på nedsatt helbredelse av skader på huden finnes i andre former, spesielt i type V. Hos pasienter med type VIII er huden skjøre i stedet for strekk, og sårene på den heler, og etterlater atrofiske pigmenterte arr.

Relaterte endringer. I tillegg til endringer i ledd og hud, hos pasienter, spesielt med type I-syndrom, kan mitralventilen i hjertet forkortes. Ofte merket flatfoot og mild eller moderat skoliose. Alvorlig løshet av ledd med gjentatte forstyrrelser kan føre til tidlig slitasjegikt. I type I og IX blir brok ofte dannet, i type IV kan det være spontane brudd på aorta og tarmen. I type VI fører den minste øyeskade ofte til brudd på membranene, og kyphoskolose forårsaker respiratorisk svikt. I denne typen pasient er sclera ofte blå. Med type IX er endringer i ledd og hud minimal. Denne typen er identifisert hovedsakelig ved brudd på kobbermetabolisme og inkluderer forhold som tidligere er referert til som slakkesyndrom (cutis laxa), arvet som et trekk knyttet til X-kromosomet knyttet til X-kromosomet ved Ehlers-Danlos syndrom og Menkes syndrom. Pasienter utvikler ofte blærefølsomme divertiksler, brokk og skjelettabnormaliteter, inkludert karakteristiske occipitale "horn", så vel som flaskhet i huden. I det tilfellet som tidligere er referert til som cutis laxa, er det hudens flabbhet som fungerer som det ledende symptomet, noe som gir pasientene utseendet til for tidlig alderen. De utvikler ofte emfysem og lungestensose.

Molekylære defekter. I syndrom I, II og III er molekylære defekter ukjente. Når elektronmikroskopi av huden hos noen pasienter, kan du se den uvanlige strukturen av kollagenfibre, men lignende fibriller blir noen ganger oppdaget i huden hos en sunn person.

Pasienter med type IV-sykdom ser ut til å ha en defekt i syntesen eller strukturen av type III kollagen. Dette stemmer overens med at de er utsatt for spontane perforeringer av aorta og tarmene, det vil si vev som er rike på type III kollagen. I en av varianter av type IV består defekten i syntesen av strukturelt unormale pro - (III) kjeder. De går inn i type III - prosollagenmolekylet i like støkiometriske forhold med normale pro - (III) kjeder, så de fleste av type III - prosollagenmolekylene inneholder en eller flere unormale pro - (III) kjeder. Disse molekylene er "suicidal" eller negativ komplementaritet, og derfor inneholder huden nesten ikke type III kollagen. I andre varianter av type IV er syntese eller sekresjon av type III-prokollagen svekket.

Ehlers-Danlos syndrom type VI ble først identifisert i to søstre med den begrunnelse at deres kollagen inneholdt mindre enn normal mengde hydroksylysin på grunn av mangelen på lysylhydroksylase; Feil av det samme enzymet ble funnet hos andre pasienter. Men hos noen pasienter med klinisk bilde av type VI-syndrom, oppdages lysylhydroksylase-mangel ikke.

Type VII syndrom ble først identifisert som en defekt ved omdannelse av prosollagen til kollagen hos pasienter med overdreven felles mobilitet og dislokasjoner. Denne tilstanden på molekylær nivå skyldes to typer genetiske lidelser. På en av dem (type VIIA) er det en mangel på procollagen-proteinase - et enzym som spalter det N-terminale peptidet fra prosollagen type I. Denne formen av sykdommen er arvet som et autosomalt recessivt trekk. Den andre form (VIIB) er preget av en rekke mutasjoner som gir type I-prosollagenresistens mot virkningen av N-proteinase. Enzymet krever en innfødt konformasjon av proteinsubstratet, og påvirker ikke type I-prosollagen med en endret konformasjon. En forandring i aminosyresekvensen i pro-a-kjedene av prosollagen type I kan lokaliseres på et sted som er langt fra enzymets virkningssted med så mye som 90 aminosyrer. I begge varianter (type VIIA og VIIB) av type VII fører bevaringen av N-propeptidet i molekylet til dannelsen av ekstremt tynne fibriller. Som allerede nevnt, kan disse tynne fibriller delta i oppbyggingen av bein, men gir ikke den nødvendige styrke til ledbåndene og leddposene.

De fleste undersøkte pasienter med type IX-syndrom overtrådte metabolismen av kobber (se kapittel 77). Lavt nivå av kobber og ceruloplasmin i serum er ledsaget av en markert økning i nivået av kobber i cellene. Molekylære defekter hos enkelte pasienter ser ut til å være forbundet med syntesen av en diffusjonsfaktor som er involvert i reguleringen av enten metallothioneingenet eller en annen side av kobbermetabolismen.

Diagnose. Diagnosen er fortsatt basert på kliniske tegn. Biokjemiske studier for å identifisere kjente lidelser forblir fortsatt svært arbeidskrevende og tidkrevende. Ved type IV-sykdom ville inkubasjon av en hudfibroblastkultur med radioaktiv prolin eller glycin fulgt av gelelektroforese av nylig syntetiserte proteiner oppdage et brudd på syntesen eller sekresjonen av type III-prokollagen. For prenatal diagnose er denne tilnærmingen for tiden ikke aktuell. Studien av sekresjons- og behandlingshastigheten av type I-prokollagen i kulturen av hudfibroblaster gir forskere en enkel måte å identifisere prokollagen-N-proteinase-mangel og strukturelle mutasjoner som forhindrer det N-terminale propeptidet å splitte av. Dermed kan denne metoden være nyttig ved diagnosen av VIIA og VIIB type VII-varianter av syndromet. Imidlertid blir positive resultater av analysen oppnådd under undersøkelsen og noen pasienter med osteogenese imperfecta. Hvis du mistenker Ehlers syndrom - Danlos type IX, kan du bekrefte diagnosen ved å bestemme nivået av kobber og ceruloplasmin i serum- og fibroblastkulturer. Snart kan vi forvente bruk av spesifikk DNA-analyse ved undersøkelse av familiemedlemmer som har nøyaktig etablert genmutasjoner som er karakteristiske for Type I-syndrom. Sannsynligvis, i familier med alvorlige former for syndromet, vil metoden for å studere polymorfismen av lengden av restriksjonsfragmentene også bli brukt til prenatal diagnose (se også kapittel 58).

Behandling. Spesifikk behandling er ikke utviklet. Kirurgisk korreksjon og styrking av leddbåndene krever en nøye individuell tilnærming, siden leddbåndene ofte ikke holder suturer. Hos alle pasienter, spesielt hvis type IV er mistenkt, er det nødvendig å kontrollere tilstanden til kardiovaskulærsystemet. Når blåmerker bestemmer tilstanden til koagulasjons- og koaguleringssystemet, men resultatene av disse studiene er vanligvis ikke forskjellige fra normen.

Vanlige manifestasjoner. Marfan syndrom bestemmes av de karakteristiske endringene av tre typer bindevev: skjelett, okular og kardiovaskulær (figur 319-6). Syndromet er arvet som et autosomalt dominerende trekk, med 15-30% av tilfellene som oppstår i friske mutasjoner. Relativt ofte bestemmes en "hoppe gjennom generasjon" på grunn av ikke-konstant uttrykk. I tillegg kan enkelte tegn (en typisk "marfanoid" -type, objektivforskjell og sirkulasjonsforstyrrelser) hos enkelte familier arves separat. I denne forbindelse er diagnosen vanligvis ikke gjort før minst ett familiemedlem avslører karakteristiske endringer i minst to av de tre bindestoffsystemene.

Fig. 319-6. Gutten er 16 år gammel med Marfan syndrom. Manifestasjoner av syndromet omfatter dislokasjon av øyelinsen, et langstrakt tynt ansikt, lange fingre (arachnodactyly), lange lemmer (dolichostenomelia) og depresjon av brystbenet (pectus excavatum) (med lov av J. G. Hall).

Uregelmessigheter i skjelettet. Pasienter er vanligvis høyere enn deres slektninger, og deres armer og ben er merkbart langstrakte. Forholdet mellom øvre halvdel av kroppen (fra kronen til puben) til den nedre (fra pubis til fot), er som regel to standardavvik under gjennomsnittet for den tilsvarende alder, kjønn og rase. Fingrene og tærne er vanligvis lange og tynne (arachnodactyly eller dolichostenomelia), men det er objektivt vanskelig å bevise. På grunn av en økning i ribbens lengde, blir brystet ofte deformert, danner en innrykk ("skomakerens bryst") eller fremspring ("kyllingbryst"). Noen ganger er brystet tydelig symmetrisk. Det er vanligvis skoliose, ofte med kyphos.

Ifølge mobiliteten av leddene av pasienter kan deles inn i tre grupper. De fleste av dem har moderat hypermobilitet i mange ledd. Hos noen pasienter er det mer uttalt (som i Ehlers-Danlos syndrom), men et lite antall av dem har stive ledd og kontrakturer av hender og fingre. Pasienter i denne gruppen (kontraktlig arachnodactyly) synes å være mindre utsatt for kardiovaskulære lidelser.

Endringer i kardiovaskulærsystemet. Vanligvis forløper mitralventilen, aortaen blir utvidet. Utvidelsen starter fra roten og utvikler seg til en dissekerende aneurisme og ruptur. Ekkokardiografi er spesielt nyttig for å diagnostisere disse abnormaliteter.

Øyesymptomer. Et karakteristisk tegn er subluxasjonen (ektopi) av linsen er vanligvis oppadgående. Det kan imidlertid bare oppdages ved undersøkelse med en slitelampe. Forskyvelsen av linsen i øyets fremre kammer kan forårsake glaukom, men utvikler seg ofte etter fjerning av linsen. Lengden på øyebollet er større enn normalt, noe som predisponerer for nærsynthet og retinal detachment.

Relaterte endringer. Striae kan ses på huden på skulderen og baken. For resten er det uendret. Noen pasienter utvikler spontan pneumothorax. Ofte er det høye buer av himmelen og føttene.

Diagnose. Den enkleste måten å etablere en diagnose er når pasienten eller hans familiemedlemmer har objektive tegn på en subluxasjon av linsen, aortisk dilatasjon og alvorlig kyphoskolose eller brystdeformiteter. Når linsens ektopi og aorta-aneurisme ofte blir diagnostisert, selv om det ikke finnes noen eksterne "marfanoide" tegn eller en familiehistorie. Alle pasienter med mistanke om dette syndromet bør undersøkes med en slitelampe og ekkokardiografi. Det bør også utelukke homocystinuri (se tab. 319-3) for de negative resultatene av cyanidnitprusside-testen for tilstedeværelse av disulfider i urinen. Objektivets ektopi kan også forekomme hos pasienter med Ehlers-Danlos syndrom I, II og III, men de mangler et marfanoid utseende og karakteriserer hudendringer som er fraværende i Marfan syndrom.

Behandling. Som med andre arvelige sykdommer i bindevevet, er det ingen spesifikk behandling for Marfan syndrom. Noen eksperter anbefaler bruk av propranolol (anaprilin) ​​for å forhindre alvorlige aorta komplikasjoner, men effektiviteten er ikke bevist. I en rekke tilfeller ble kirurgisk aorta, aorta og mitralventilplast utført.

Skoliose kan utvikles, derfor er mekanisk styrking av skjelettet og fysioterapi nødvendig hvis det overstiger 20 ° eller kirurgisk hvis det fortsetter å utvikle seg og overstiger 45 °. Østrogener ble brukt til å indusere menarche hos jenter med progressiv skoliose, men visse resultater ble ikke oppnådd.

Subluxasjonen av linsen krever sjelden fjerning, men pasientene må overvåkes nøye på grunn av muligheten for retinal detachment.

Når veiledning fortsetter fra 50% sannsynlighet for å arve et unormalt gen. På grunn av sykdommenes heterogenitet, kan alvorlighetsgraden av avkomene være større eller mindre enn foreldrenes. Kvinner bør informeres om høy risiko for kardiovaskulære sykdommer under graviditet.