Biologi og medisin

Li-Fraumeni syndrom (Li-Fraumeni syndrom) er et arvelig syndrom med en autosomal dominerende arvmodus, ledsaget av tidlig utvikling av svulster og deres mangfold i en pasient. Familiehistorie er ofte belastet av flere tilfeller av utviklingen av en tidlig onkologisk prosess i slektninger av 1. og 2. grad av slektskap.

For å utvikle en sykdom er det nok å arve en mutasjon fra en av foreldrene, dvs. patologisk prosess utvikler seg i nærvær av en mutasjon i heterozygotisk form. Det skal også huskes at i ca. 20% av tilfellene er Li-Fraumeni syndrom resultatet av en de novo-mutasjon, dvs. spontant oppstått mutasjon i en av kjønnscellene til foreldrene (den såkalte spontane mutagenese), i en slik situasjon er byrden av slektshistorien fraværende.

Ofte finnes mutasjoner i TP53-genet, som ligger på den korte armen av kromosom 17 (17p13), bestående av 11 exoner. Til dags dato har flere tusen forskjellige mutasjoner av TP53-genet blitt beskrevet, det har blitt vist at de fleste mutasjoner er lokalisert mellom 5. og 8. eksons, noen av endringene er i ikke-kodende regioner av genet, noen mutasjoner er representert ved omfattende deletjoner som kan identifiseres ved hjelp av MLPA-metoden (multiplex ligaseavhengig amplifisering av prober, fra den engelske. Multiplex ligasjonsavhengige sondeforsterkning).

TP53-genet koder for et protein involvert i prosessene for celleoppdeling arrest, apoptose, fysiologisk aldring av celler og DNA reparasjon. Forandringen i strukturen av proteinproduktet av genet, samt endringen i ekspresjonsnivået for TP53, fører til en forstyrrelse i ytelsen av de ovennevnte funksjoner av proteinet, som er ledsaget av en betydelig økning i risikoen for å utvikle kreftprosessen.

Gjennomtrengningen av genet er veldig høy. Så, i en alder av 50 år, hos kvinner med mutasjon i TP53-genet, utvikler den onkologiske prosessen i 93% av tilfellene, hos menn er sannsynligheten for å utvikle kreft litt lavere og er 68% i alderen 50 år. I dette tilfellet er gjennomsnittsalderen for utviklingen av tumorprosessen hos kvinner 29, hos menn - 40 år. Generelt, i en alder av 30 år, hos mennesker som er heterozygote bærere av en mutasjon i TP53-genet, utvikler invasiv kreft i 50% av tilfellene, mens i befolkningen i befolkningen bare viser 1% av befolkningen i denne alderen en onkologisk prosess. Ved en alder av 70 år er sannsynligheten for tumordannelse hos pasienter med Li-Fraumeni syndrom mer enn 90%.

De hyppigst forekommende svulstene i dette syndromet er bløtvevsarcomer, osteosarkom, binyrebarksarkom (80% av barn med adrenokortisk karsinom har TP53-mutasjoner), brystkreft, hjernesvulster, leukemi. Medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, kreft i strupehodet og lungene, melanom, tumorer som involverer bakteriene, kreft i bukspyttkjertelen, mage, prostata, er også funnet. Som regel utvikler svulster i en tidlig alder, ofte er det en primær flertalls onkologisk prosess. Tilfeller av utviklingen av svangerskapskoriokarcinom hos en kvinne hvis partner har Li-Fraumeni syndrom er beskrevet. Det er fastslått at denne komplikasjonen av graviditet oppstår i 1% av tilfellene av graviditet fra mannlige bærere av en mutasjon i TP53-genet.

I klassisk form er diagnosen Li-Fraumeni syndrom etablert når en proband har en sarkom under 45 år med en familiehistorie til pasienten med ett tilfelle av kreft under 45 år og et annet tilfelle av kreft hvor som helst under 45 år eller sarkom enhver alder med slektninger av den første eller andre grad av slektskap (langs samme linje).

I løpet av denne studien blir det søkt å slette TP53-genet ved MLPA-metoden.

• Identifisering av den genetiske årsaken til kreft av forskjellig lokalisering (se teksten til patologibeskrivelsen) (spesielt når familiens historie forverres av flere tilfeller av onkologisk prosessutvikling i tidlig alder).
• Forebyggende testing for å ekskludere / bekrefte slettebæreren i TP53-genet (hvis en sletting er oppdaget i en slektning).

• Kontakt Genetico lab.
• Biomaterialprøvetaking (blod fra en ven eller spytt).
• DNA-isolasjon.
• DNA-forskning.
• Utstedelse av laboratorie konklusjoner.

For studien må du donere blod fra en blodåre.

På testdagen anbefales det ikke å spise fettstoffer.

N / N - mutasjon ikke oppdaget.

N / MUT (N / DEL) - identifisert en mutasjon i heterozygotisk form.

Li-Fraumeni Syndrom: TP53-assosiert primær multiple maligne tumorer Tekst av vitenskapelig artikkel om spesialitet "Medisin og helse"

Abstrakte vitenskapelige artikler om medisin og helsevesen, forfatter av vitenskapelig arbeid - Lubchenco Lyudmila, Semyanihina Alexander V., Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Kuzmin Andrei, Vladimir Sokolovsky, Pospekhova Natalia Ivanova Nadezhda, Mammad Aliyev Dzhavadovich

Li-Fraumeni syndrom tilhører gruppen sjeldne arvelige sykdommer og er preget av høy genetisk og fenotypisk heterogenitet. Artikkelen presenterer litteraturdata om Li-Fraumeni-syndrom, samt diskuterer problemene med klinisk og genetisk undersøkelse av pasienter med Li-Fraumeni-syndrom på eksemplet av kliniske observasjoner av pasienter med primære multiple maligne neoplasmer assosiert med germinære mutasjoner i TP53-genet.

Beslektede emner vitenskapelige arbeider om medisin og helsevesen, forfatter av vitenskapelig arbeid - Lubchenco Lyudmila, Semyanihina Alexander V., Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Kuzmin Andrei, Vladimir Sokolovsky, Pospekhova Natalia Ivanova Nadezhda, Mammad Aliyev Dzhavadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-ASSOCIATED MULTIPLE PRIMARY MALIGNANT TUMORS

Arvelig heterogenitet. Han beskrev også situasjonen innen kliniske tilfeller med TP53-mutasjonen assosiert med multiple primære maligne tumorer.

Tekst i det vitenskapelige arbeidet om temaet "Li-Fraumeni Syndrome: TP53-assosiert primær-multiple maligne tumorer"

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovitsj Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI'S SYNDROME: TR53-ASSOCIATED PRIMARY MULTIPLE MALIGNANT TUMORS

1 D.M.N., Head, Laboratory of Clinical Oncogenetics, Scientific Research Institute of Clinical Oncology, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russland, Moskva, Kashirskoye, 24)

2 Innbygger, Institutt for onkologi, Første Moskva Statens medisinske universitet. I.M. Sechenov (119991, Russland, Moskva, Trubetskaya St., 8, bldg. 2)

3 K. MN, Seniorforsker, Institutt for neurokirurgi, Vitenskapelig forskningsinstitutt for klinisk onkologi, FSB "RCRC oppkalt etter. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russland, Moskva, Kashirskoye, 24)

4 Postgraduate student, Institutt for neurokirurgi, Vitenskapelig forskningsinstitutt for klinisk onkologi, FSB "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russland, Moskva, Kashirskoye, 24)

5 Head, Department of Neurochirurgy No. 1, City Clinical Hospital No. 3 (454021, Russland, Chelyabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Ledende forsker, Institutt for generell onkologi, Vitenskapelig forskningsinstitutt for klinisk onkologi, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russland, Moskva, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., ledende forsker, laboratorium for molekylær genetikk av kompliserte arvelige sykdommer av MGNTSRAMN (115478, Russland, Moskva, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci., Professor, Head, Department of Surgery Nr. 3 (muskuloskeletale svulster) fra Vitenskaps- og forskningsinstituttet for pediatrisk onkologi og hematologi N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russland, Moskva, Kashirskoye, 24)

9 Akademiker for det russiske vitenskapsakademiet og det russiske akademiske fag for medisinsk vitenskap, professor, doktorgrad i medisinsk vitenskap, direktør, forskningsinstitutt for pediatrisk onkologi og hematologi, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russland, Moskva, Kashirskoye, 24)

Adresse for korrespondanse: 115478, RF, Moskva, Kashirskoye shosse, 24, Vitenskapelig forskningsinstitutt for klinisk onkologi, FSBI NN Blokhina "RAMS, laboratorium for klinisk onkogenetikk, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-post: [email protected]

Lee-Fraumeni syndrom tilhører gruppen sjeldne arvelige sykdommer og er preget av høy genetisk og fenotypisk heterogenitet. Artikkelen presenterer litteraturdata om Li-Fraumeni-syndromet, samt diskuterer problemene med klinisk genetisk undersøkelse av pasienter med Li-Fraumeni-syndrom på eksemplet av kliniske observasjoner av pasienter med primære multiple maligne neoplasmer assosiert med germinære mutasjoner i TP53-genet.

Nøkkelord: Lee - Fraumeni syndrom, TP53-gen, primære multiple maligne neoplasmer.

Lee - Fraumeni-lignende syndrom medico-genetisk rådgivning prenatal DNA-diagnostikk primære multiple maligne neoplasmer

SLF syndrom Lee - Fraumeni

SOD total brennvidde

IARC International Agency for Cancer Research

(International Agency for Cancer Research) OMIM Online Mendelian Arv i Mannen (Mendeli-

menneskelig patologi på nettet)

Andelen arvelige former for ondartede neoplasmer, som forekommer i nesten alle lokaliseringer av svulster, utgjør 1 til 10% av alle tilfeller av neoplasier [1]. De mest studerte er genetisk bestemte embryonale svulster hos barn, bryst- og eggstokkreft, kolorektal kreft, medullær skjoldbruskkreft og nyrecellekreft som en del av arvelig syndromisk patologi.

Den kliniske og molekylære patogenesen av BLP i Russland har ikke blitt studert nok. Dette skyldes sjeldenhet av dette syndromet i befolkningen, behovet for høyteknologiske diagnostiske metoder og mangel på tilstrekkelig kunnskap om onkologer. Imidlertid, med hensyn til vekstraten av forekomsten av ondartede neoplasmer, inkludert primære multiple og arvelige former, og akkumulert internasjonal erfaring, er det nødvendig å fokusere oppmerksomheten til onkologer og genetikere på problemet med sjeldne arvelige sykdommer. Mulighetene for målrettet terapi dikterer behovet for å verifisere den genetiske diagnosen på molekylivå. Konservative kinetiske strukturelle og funksjonelle abnormiteter hos pasienter med SLF tjener som "mål" for genterapi, slik at det oppnås langvarig remisjon av sykdommen.

SLF (Li-Fraumeni syndrom - LFS, sarkomfamiliesyndrom, OMIM 151623) er et sjeldent klinisk og genetisk heterogent arvelig syndrom med autosom-dominerende arv, preget av forekomsten og akkumuleringen i familien av mykvev og osteogene sarkomer, enkelt og bilateral brystkreft kjertler i premenopausale kvinner, hjernesvulster, adrenokortisk kreft og hemoblastose (hovedsakelig akutt leukemi) [2; 3].

SLF ble først beskrevet i 1969 av amerikanske leger Frederick Pei Lee og Joseph F. Fraumeni, Jr., etter den første publikasjonen hvor mange kliniske og molekylære biologiske studier bekreftet og systematiserte data knyttet til syndromisk patologi [4-7].

I 1982, A. Pearson et al. publiserte data på to familier hvor barn med brystkreftmødre hadde kreftpasienter: i den første familien hadde 3 av 4 barn adrenokortisk kreft, medulloblastom og rhabdomyosarcoma. I en annen familie ble adrenokortisk kreft og rhabdomyosarkom også diagnostisert hos 2 av 3 barn [8]. I 1987 ble A. Hartley et al. sette i bruk navnet "SBLA-syndrom". Dette er en forkortelse for navnet på tumorer som er karakteristiske for SLF: sarkom (sarkom), bryst- (bryst) og hjerne- (hjerne) tumorer, hemo-blastose (leukemi), laryngeale svulster, lunge- og adrenokortisk karsinom (binyrene) cortical carcinoma) [9].

I fremtiden ble kriteriene for å lage en genetisk diagnose av SLF utvidet under hensyntagen til molekylære

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

biologiske data. Så i 1994 ble LFPS (Li-Fraumeni-lignende syndrom) beskrevet, hvor kriteriene er basert på mer detaljert klinisk og genealogisk informasjon om svulst typer og alder på diagnosetidspunktet:

• Eventuell ondartet neoplasma (inkludert osteogen og / eller bløtvevsarkom) påvist i en proband i barndommen;

• en hjernesvulst og / eller adrenokortisk kreft diagnostisert i en proband før 45 år

• Tilstedeværelsen av slektninger av I-II grad av slektskap, har en ondartet neoplasma fra SLFs spektrum;

• Tilstedeværelse av en familiehistorie av kreftstilfeller av lokalisering i slektninger av I-II-grad av slektskap, diagnostisert før 60 år (valgfritt) [4].

Ifølge resultatene fra populasjonsstudier i familier hvor barn med sarkom var proband, kan Wilms-tumor, hudmelanom, kimcelle-tumorer, lungekreft, prostatakreft, mage- og bukspyttkjertelskreft og ondartede bladformede svulster være en del av spekteret av SLF og LFPS, og disse DNA-diagnostikkene er nødvendige for å verifisere diagnosen av SLF.

molekylære etiologiske faktorer av BLF

Siden begynnelsen av 90-tallet av 1900-tallet har TP53-genet (17p13.1 OMIM 19170) vært den mest sannsynlige kandidaten involvert i patogenesen til SLF, på grunn av dens multifunksjonalitet og involvering i karsinogenesen av ulike typer tumorer.

Det er vist at 70-80% av alle tilfeller av SLF og 25-40% av LPSP er basert på en genetisk defekt i TP53-genet, representert ved germinære mutasjoner, først beskrevet av D. Malkin et al. i 1990 [10]. I ca. 10% av familier med "wild" type TP53-genet, er det identifisert germinære mutasjoner av CHEK2-genet (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Det tredje locus assosiert med SLF var lokalisert på kromosom 1q23 av L. Bachinski et al. i 2005 [12]. I 2008, D. Evans et al. Forbindelsen av mutasjoner i BRCA2-genet (13q13.1 OMIM 600185) med LFPS-symptomkomplekset ble påvist [13].

TP53-genet, en multifunksjonell svulster suppressor som inkluderer 11 exoner (GeneBank Accession Number: NC 000017), koder for et protein involvert i ulike celle syklus reguleringsprosesser: dens kontroll, homeostase, apoptose og DNA reparasjon. Proteinproduktet fra TP53-genet består av 392 aminosyrerester og har en molekylvekt på 53 kDa [14; 15].

De mutasjonelle endringene i TP53-blokk eller redusere de viktigste funksjonene til å undertrykke tumorvekst. Slettingen av begge alleler av et gen fører til fullstendig inaktivering - stopper cellesyklusen, undertrykker induksjon av apoptose, reduserer effektiviteten av DNA-reparasjon, stimulerende neoangiogenese, svekkelseskontroll over telomerlengden og blokkering av celledifferensiering. Alle disse prosessene fører til genetisk ustabilitet, noe som provoserer den videre utviklingen av tumorvekst [16].

Mutasjoner i TP53-genet kan være en initierende hendelse i tilfelle av en germinal natur i SLF og bestemme de initiale stadier av karsinogenese eller forekomme og velges under tumorprogresjonen ved sporadisk kreft, som sikrer oppkjøpet av nye aggressive egenskaper og motstand mot terapi.

Den mest universelle genetiske lidelsen i menneskelige maligne neoplasmer er somatiske mutasjoner i TP53-genet. For tiden er det identifisert 27.580 mutasjoner, hvorav 597 er beskrevet som germinal og ca. 85 polymorfe varianter som er validert i prevalens. Høy homologi av somatiske og germale mutasjoner ble notert [17].

Mer enn 90% av germinære mutasjoner i TP53-genet er lokalisert i et evolusjonært konservativt domene som binder DNA. Punktmutasjoner utgjør 93% av alle omarrangementer, hvorav 72% er missense-mutasjoner. Små slettinger er identifisert i 10% av familier med SLF. Registrerte germinal-splitsingsstedmutasjoner forekommer i 6% tilfeller. Store genomiske deletjoner er beskrevet i 7% av tilfellene, som må tas med i DNA-diagnostikk og CIM [18].

RISIKO FOR UTVIKLING AV MALIGNANTTUMORER Transportørene til TR53 MUTASJONER

Ved hjelp av segregeringsanalyse ble det avslørt at penetrasjonen til TP53-genet er ganske høy. Ved en alder av 50 år er den relative risikoen for utvikling av ondartede neoplasmer hos kvinner som bærer mutasjoner i TP53-genet 93%, og øker ytterligere til 100%. Hos menn oppnår den relative risikoen for å utvikle sykdommen 68%. Gjennomsnittlig alder for manifestasjon av sykdommen hos menn er ca 40 år, mens hos kvinner forekommer sykdommen i en yngre alder - i gjennomsnitt 29 år. Den relative risikoen for å utvikle PMZN overgår også betydelig den generelle befolkningen, avhenger av alder og er:

• 83% dersom den primære svulsten ble diagnostisert før alderen 19;

• 57% innen 30 år etter den første diagnosen;

• 9,7% med manifestasjon av sykdommen i en alder fra 20 til 44 år;

• 1,5% ved påvisning av en primær malign tumor etter 44 år [19].

Standardiserte estimater av morbiditet viste at bærere av mutasjoner i TP53-genet er i fare for å utvikle ulike typer ondartede neoplasmer og PMZN med en frekvens som overskrider den generelle populasjonen med mer enn 100 ganger med hensyn til sarkomer, hemoblastose og enkelt og bilateralt brystkreft hos kvinner [20 ].

Eksempler fra praksis av FGBU "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS kan tjene som kliniske observasjoner av pasienter med diagnostiserte PID'er fra spekteret av SLF assosiert med germinale mutasjoner i TP53-genet.

Pasient B., 19 år gammel (1991 s.), Ble først innlagt på FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS i november 2006 ved 15 års alder, diagnostisert med osteosarkom av den nedre tredjedel av venstre femoral bein. Diagnosen er verifisert av, åpen biopsi. Kombinert behandling ble utført, som i første fase inkluderte 4 kurs med neoadjuvant polykemoterapi i henhold til følgende skjema: doxorubicin + cisplatin (fra 11.30.06 til 02/17/07), ved andre - et kirurgisk hjelpemiddel i reseksjonsmengden av den distale venstre femur med erstatning. defekt endoprostese, kneledd (13.03.07). Histologisk undersøkelse av den fjernede svulsten ble observert, tegn på en terapeutisk patomorfose av III-graden, ble ikke funnet i kantene av reseksjonen av svulst elementene. I adjuvansmodusen, siden 27. mars 2007, mottok pasienten tre alternativer for polykemoterapi i henhold til ordningen: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatin og 3 kurs i henhold til skjemaet: ifosfamid med en ekvivalent mengde, uromitex til + etoposid.

Ved neste kontroll, undersøkelse i april 2009 ble det funnet en masse i høyre binyrene, som først ble ansett som metastase av osteosarkom. I denne forbindelse gjennomgikk pasienten 3 kurer av polykemoterapi i henhold til ordningen: ifosfamid + etoposid + karboplatin (fra 6. september til 8. september), mot bakgrunnen der tegn på kronisk nyresvikt oppstod. I neste stadium utføres laparoskopisk adrenalektomi på høyre side. Ifølge resultatene ble en planlagt histologisk undersøkelse diagnostisert, adrenokortisk kreft.

I mars 2010 hadde pasienten klager på hodepine, kvalme, oppkast og ustabilitet når han gikk. MRI i hjernen med kontrast, en volumetrisk formasjon av avrundet form, med fuzzy konturer, 3,0 x 2,9 cm i størrelse, cystisk fast struktur, i regionen av hjerneormens orm med ventral spredning, i fjerde ventrikel mot bakgrunn av okklusiv hydrocephalus, igjen tidligere betraktet som osteosarcommetastase. 03/31/10 ble pasienten gjennomgått kirurgisk inngrep i volumet av fjerning av svulsten i hjernebarkens orm med ekstern ventrikulær drenering av den fremre horn i lateral ventrikel. Under en planlagt morfologisk studie av operasjonsmaterialet ble veksten av GIV medullobloma-stoma notert, hovedsakelig av den " klassiske "versjonen av strukturen. I neste fase (05.05.10-10.06.10) ble strålebehandling utført på hjernen og ryggmargen (SOD 34 Gr + lokalt, en enkelt fokaldose på 2 Gr, SOD 54 Gr) påført den bakre kraniale fossa. Kjemoterapi ble ikke gitt til pasienten på grunn av tilstedeværelse av nyresvikt.

Ved kontroll, kompleks, undersøkelse i oktober 2010 ble data som bekreftet sykdomsprogresjonen ikke mottatt. Pasientforringelse oppstod i januar 2011, da grov nedre paraparesis og dysfunksjon av bekkenorganene oppsto. MR i hjernen og ryggmargen med kontrast. en metastatisk lesjon av medulla oblongata, ryggmargen, meninges har blitt funnet. Pasienten døde 02/27/11 fra. progresjon av den underliggende sykdommen.

^ 15 Osteosarkom av venstre femur 17 Kreft i høyre binyren 19 Medulloblastom av ormen av cerebellum mt TP53 245B

Figur 1. Pasientens stamtavle B. I - II

Familiens historie av pasienten (figur 1), bortsett fra. paterfarfarfar som døde fra. mage kreft i en alder av 70 år, ikke belastet. Med tanke på den "klassiske" utviklingen av PMZN karakteristisk for SLF ble pasienten utsatt for en molekylærgenetisk undersøkelse innenfor omfanget av å bestemme den primære strukturen av kodende delen av TP53-genet (eksempler 3-11) for å ekskludere / bekrefte arvelig etiologi av sykdommen ved bruk av metoder polymerasekjedereaksjon, konformasjonselektroforese og sekvensering.

I studien av DNA isolert fra perifert blodlymfocytter ble den arvelige germinal missensmutasjonen G245S (s. Gly245Ser; c.733G / A) detektert i 7-eksonen av TP53-genet i heterozygot tilstand (figur 2) og polymorfe varianter i 4- m. exon - R72P og 3. intron - Int3dup16 i heterozygot tilstand. Oppdaget strukturtilpasning registrert. i den internasjonale databasen IARC [17].

For den molekylære genetiske analysen av svulsten var tilgjengelig, var det bare prøver av det operative materialet i meduloblastoma. I studien av DNA isolert fra seksjoner av paraffinblokker av en tumor ved bruk av den direkte sekvenseringsmetode, ble det påvist et allelisk ubalanse (tap av heterozygositet) i det 7. locus av exonet av TP53-genet med et tap av wild-type allelen som resulterte.

Fraumeni syndrom wikipedia

Pasient B., 19 år gammel (1991, s.), Ble først innlagt på FSCU "RCRC dem. NN Blokhin "RAMS i november 2006 i en alder av 15 med en diagnose av osteosarkom av den nedre tredjedel av venstre femur. Diagnosen er verifisert av åpen biopsi. Kombinert behandling ble utført, som i første fase inkluderte 4 kurs med neoadjuvant polykemoterapi i henhold til skjemaet: doxorubicin + cisplatin (fra 11.30.06 til 17.02.07), den andre - en kirurgisk tilførsel i reseksjonsmengden av den distale venstre femur med erstatning av defekten ved knæleddet endoprostese ( 13.03.07). Histologisk undersøkelse av en fjernet tumor viste tegn på en medisinsk klasse III-patomorfose, og ingen tumorelementer ble funnet ved kantene av reseksjonen.

I adjuvansregimet fra 27. mars 2007 mottok pasienten tre alternativer for kjemoterapi i henhold til ordningen: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatin og 3 kurs i henhold til ordningen: ifosfamid med en tilsvarende mengde uromittoksan + etoposid. Ved neste oppfølgingsprøve i april 2009 ble det funnet en masse i høyre binyrene, som først ble ansett som osteosarkommetastase. I denne forbindelse ble pasienten gitt 3 kurer av polykemoterapi i henhold til ordningen: ifosfamid + etoposid + karboplatin (fra 6. september til 9. september), mot bakgrunnen der tegn på kronisk nyresvikt oppstod. I neste stadium utføres laparoskopisk adrenalektomi på høyre side. Ifølge resultatene av en planlagt histologisk undersøkelse ble adrenokortisk kreft diagnostisert. I mars 2010 hadde pasienten klager på hodepine, kvalme, oppkast og ustabilitet når han gikk. MRI i hjernen med kontrasterende visualisert volumetrisk formasjon av avrundet form med fuzzy konturer, dimensjoner 3,0 × 2,9 cm, cystisk fast struktur i området med cerebellarorm med ventral spredning i IV ventrikel, mot bakgrunn av okklusiv hydrocephalus, igjen vurdert som metastase osteosarkom. 03/31/10 ble pasienten gjennomgått kirurgisk inngrep i volumet av fjerning av svulsten i hjernebarkens orm med ekstern ventrikulær drenering av den fremre horn i lateral ventrikel. I en planlagt morfologisk studie av det operative materialet ble veksten av GIV medulloblastoma av den overveiende "klassiske" versjonen av strukturen etablert. På neste stadium (05.05.10-10.06.10) ble strålebehandling utført på hjernen og ryggmargen (SOD 34 Gr + lokalt, en enkelt fokaldose på 2 Gr, SOD 54 Gr) ble anvendt på regionen av den bakre kranial fossa. Kjemoterapi ble ikke gitt til pasienten på grunn av tilstedeværelse av nyresvikt. Ved kontrollkompleksundersøkelsen i oktober 2010 ble data som bekreftet sykdomsprogresjonen ikke mottatt. Pasientforringelse oppstod i januar 2011, da grov nedre paraparesis og dysfunksjon av bekkenorganene oppsto. MR i hjernen og ryggmargen med kontrast ble påvist metastatisk lesjon av medulla oblongata, ryggmargen, meninges. Pasienten døde 02.27.11 fra utviklingen av den underliggende sykdommen.

Familiens historie med pasienten, med unntak av farfarfaren som døde av magekreft i en alder av 70 år, er ikke belastet. Med tanke på den "klassiske" utviklingen av PMZN karakteristisk for SLF ble pasienten utsatt for en molekylærgenetisk undersøkelse innenfor omfanget av å bestemme den primære strukturen av kodende delen av TP53-genet (3-11 ekson) for å ekskludere / bekrefte arvelig etiologi av sykdommen ved å anvende polymerasekjedereaksjonene, konformasjonsfølsom elektroforese og sekvensering.

I studien av DNA isolert fra perifert blodlymfocytter ble den arvelige germinal missense-mutasjonen G245S (p. Gly245Ser; c.733G / A) detektert i den 7. ekson av TP53-genet i heterozygot tilstand og de polymorfe varianter i fjerde exon-R72P og 3 intron - Int3dup16 i heterozygot tilstand. De identifiserte strukturelle tilpasningene er registrert i IARCs internasjonale database. For den molekylære genetiske analysen av svulsten var bare prøver av det kirurgiske materialet medulloblastoma tilgjengelig. I studien av DNA isolert fra seksjoner av paraffin-tumorblokker ved bruk av den direkte sekvenseringsmetode, ble det påvist et allelisk ubalanse (tap av heterozygositet) i det 7. locus av TP53-geneksonet med et tap av vildtypeallelen som fører til fullstendig inaktivering av funksjonene til TP53-genet, som bekrefter tumorutvikling ved den klassiske mekanismen for arvelig karsinogenese.

kilder

1. McBride K. A. et al. Naturomtaler Klinisk onkologi. Li-Fraumeni syndrom: kreft. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s. 260.
2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni syndrom: rapport fra et klinisk konsortium // Kreftgenetikk. - 2012. - V. 205. - №. 10. - s. 479-487.
3. Lyubchenko, L.N., et al. Lee-Fraumeni Syndrome: TP53-assosiert primære multiple maligne tumorer. Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2.
   

Lee-Fraumeni syndrom

Li-Fraumeni syndrom er en sjelden genetisk sykdom hvor risikoen for å utvikle en malign tumor i tidlig alder øker dramatisk. Syndromet er oppkalt etter amerikanske leger (Frederick Pei Lee og Joseph F. Fraumeni Jr.). En svulst kan dannes i ulike organer og vev i kroppen. Også kjent som SBLA-syndrom (sarkom, bryst, leukemi og binyrene) - innenfor områdene av den hyppigste svulstdannelsen.

Symptomene på denne sykdommen er svært varierte og avhenger av hvor den primære svulsten ble dannet. Et klassisk tegn er dannelsen av en svulst i ung alder.

Li-Fraumeni syndrom er en konsekvens av en genetisk defekt som er arvet autosomalt dominant (et tilstrekkelig skadet gen fra en av foreldrene). Ifølge statistikken er risikoen for kreft før alderen 30 år bare 1%. Hos personer med SBLA øker denne risikoen til 50%. Mange blir syke med samme type kreft flere ganger til tross for behandlingskurs.

I de fleste tilfeller er årsaken til syndromet mutasjonen av TP53-genet. Å være en svulster suppressor, kontrollerer dette genet delingen av tumorceller og er avgjørende for å hindre veksten. Under normal drift av TP53-genet produseres et spesielt protein som forårsaker at tumorcellene dør før divisjon. Men selv om det ikke er noen mutasjon, kan det oppstå forstyrrelser i signaloverføringen når svulstveksten blir undertrykt.

Det er arvelige og ikke-arvelige former for sykdommen. I det første tilfellet er den genetiske defekt arvet, i det andre er det en spontan mutasjon av genet.

Li-Fraumeni syndrom er livstruende, siden det bidrar til dannelsen av for det meste maligne svulster.

For pasientens diagnose utføres en genetisk undersøkelse på TP53-mutasjonen.

I de fleste tilfeller kan det oppdages.

Hvis mutasjonen er fraværende, kan sykdommen diagnostiseres basert på det kliniske bildet.

Suspicion of Li-Fraumeni syndrom kan forekomme i følgende tilfeller:

- Utdannelse av sarkom før alder av 45 år;

- sarkom med en nær slektning;

- kreft med nærstående under 45 år.

SBLA-syndrom oppdages oftest etter påvisning av en ondartet svulst. Samtidig er kjemoterapi nødvendig, noe som ødelegger unormale celler og forhindrer videre spredning i kroppen. Svulsten kan fjernes kirurgisk. Det er viktig å merke seg at strålebehandling er kontraindisert hos pasienter med dette syndromet, siden det kan provosere forekomsten av andre svulster. Med ineffektiviteten til andre behandlingsmetoder og trusselen mot pasientens liv på grunn av sykdomsprogresjonen, er det mulig å bruke det eksperimentelle medikament-adveksinet.

Siden Li-Fraumeni syndrom er genetisk bestemt, er det umulig å enten forhindre dets dannelse. I tilfelle en arvelig sykdomsform, er det nødvendig å gjennomgå regelmessige medisinske undersøkelser for å diagnostisere krefttumorer tidlig.

Fraumeni syndrom wikipedia

Vitenskapelig leder av prosjektet GENOMED

Genomed er et innovativt selskap med et team av genetikere og nevrologer, obstetrikere, gynekologer og onkologer, bioinformatikk og laboratoriespesialister, som representerer en omfattende og svært nøyaktig diagnose av arvelige sykdommer, forstyrrelser i reproduktiv funksjon, valg av individuell terapi i onkologi.

I samarbeid med verdensledere innen molekylær diagnostikk tilbyr vi mer enn 200 molekylære genetiske studier basert på de mest moderne teknologiene.

Bruken av sekvensering av en ny generasjon, mikromatrixanalyse med kraftige metoder for bioinformatikkanalyse, gjør at du raskt kan diagnostisere og finne riktig behandling selv i de vanskeligste tilfellene.

Vårt oppdrag er å gi leger og pasienter med omfattende og kostnadseffektiv genetisk forskning, informasjon og rådgivning 24 timer i døgnet.

STORE FAKTA OM OSS

Retningslinjer

Zhusina
Julia Gennadievna

Hun ble uteksaminert fra pediatrisk fakultet for Voronezh State Medical University. NN Burdenko i 2014.

2015 - internship i terapi på grunnlag av institutt for fakultetsterapi VSMU dem. NN Burdenko.

2015 - Sertifiseringskurs i spesialitet "Hematologi" på grunnlag av Hematologisk Vitenskapelig Senter i Moskva.

2015-2016 - Leger VGKBSMP №1.

2016 - temaet av avhandlingen for kandidatstudenten i medisinske fag "studie av klinisk sykdom og prognose hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom med anemisk syndrom" ble godkjent. Medforfatter av mer enn 10 publikasjoner. Deltakeren av vitenskapelige og praktiske konferanser om genetikk og onkologi.

2017 - avansert kurs på emnet: "Tolkning av resultatene av genetisk forskning hos pasienter med arvelige sykdommer."

Siden 2017, bosatt i spesialiteten "Genetikk" på grunnlag av RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetiker, kandidat for medisinsk vitenskap, leder av genomavdelingen for genomført medisinsk genetikk senter. Assistent ved Institutt for medisinsk genetikk ved det russiske medisinske akademiet for videreutdanning.

Han ble uteksaminert fra den medisinske fakultetet i Moskva State University of Medicine and Dentistry i 2009, og i 2011 - oppholdet i spesialiteten "Genetikk" ved Institutt for medisinsk genetikk av samme universitet. I 2017 forsvarte han sin avhandling for graden av kandidat i medisinsk vitenskap om emnet: Molekylær diagnose av variasjoner i antall kopier av DNA-segmenter (CNV) hos barn med medfødte misdannelser, fenotypeavvik og / eller mental retardasjon ved bruk av SNP-oligonukleotidmikromatrix med høy densitet "

Fra 2011-2017 jobbet han som genetiker på Children's Clinical Hospital. NF Filatov, vitenskapelig rådgivende avdeling for medisinsk genetikkforskningsenter. Fra 2014 til i dag leder han avdelingsavdelingen til MHC Genomed.

Hovedaktiviteter: diagnose og behandling av pasienter med arvelige sykdommer og medfødte misdannelser, epilepsi, medisinsk genetisk rådgivning for familier der et barn med arvelig patologi eller misdannelser ble født, prenatal diagnose. Under konsultasjonen analyseres kliniske data og slektsforskning for å bestemme den kliniske hypotesen og den nødvendige mengden av genetisk testing. Basert på undersøkelsesresultatene tolkes dataene, og informasjonen mottas forklares til konsulentene.

Han er en av grunnleggerne av Genetikkskolen. Han snakker regelmessig på konferanser. Han foreleser for genetikere, nevrologer og obstetrikere-gynekologer, samt for foreldre til pasienter med arvelige sykdommer. Han er forfatter og medforfatter av mer enn 20 artikler og anmeldelser i russiske og utenlandske tidsskrifter.

Området med faglige interesser er innføring av moderne genomforskning i klinisk praksis, tolkning av resultatene.

Resepsjonstid: ons, fre 16-19

Resepsjonen av leger utføres etter avtale.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - nevrolog, epileptolog

I 2012 studerte han under det internasjonale programmet "Orientalsk medisin" på Daegu Haanu University i Sør-Korea.

Siden 2012 - deltakelse i organisering av databasen og algoritmen for tolkning av xGenCloud genetiske tester (http://www.xgencloud.com/, prosjektleder - Igor Ugarov)

I 2013 ble han uteksaminert fra det pediatriske fakultetet for den russiske nasjonale forskningsmedisinske universiteten oppkalt etter N.I. Pirogov.

Fra 2013 til 2015 studerte han i klinisk internship i nevrologi ved Neurologisk forskningsenter.

Siden 2015 har han jobbet som nevrolog, forskningsassistent ved Akademiker Yu.E. Forskningsklinisk institutt for pediatrik. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU dem. NI Pirogov. Han arbeider også som nevrolog og en lege ved video-EEG-overvåkingslaboratoriet i klinikkene ved senter for epileptologi og nevrologi. A.A. Kazaryan "og" Epilepsy Center ".

I 2015 studerte han i Italia på skolen "2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015".

I 2015, avansert trening - "Klinisk og molekylær genetikk for praktiserende leger", RCCH, RUSNANO.

I 2016, avansert trening - "Grunnleggende om molekylær genetikk" under veiledning av bioinformatikk, Ph.D. Konovalov F.A.

Siden 2016 - lederen av nevrologisk retning av laboratoriet "Genomed".

I 2016 studerte han i Italia på skolen "San Servolo International Advanced Course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

I 2016, avansert opplæring - "Innovative genetiske teknologier for leger", "Institute of Laboratory Medicine".

I 2017 - skolen "NGS i medisinsk genetikk 2017", Moscow State Research Center

For tiden utfører forskning innen genetikk av epilepsi under ledelse av professor, md. Belousova E.D. og professorer, dms Dadali E.L.

Emnet for avhandlingen for kandidatutdanningen i medisinske fag "Kliniske og genetiske egenskaper av monogene varianter av tidlig epileptisk encefalopati" ble godkjent.

Hovedaktivitetene er diagnose og behandling av epilepsi hos barn og voksne. Smal spesialisering - kirurgisk behandling av epilepsi, genetikk av epilepsi. Nevrogenetikk.

Lee - Fraumeni syndrom: hva er det

På grunn av arv av egenskapene til vevsrespons på svulstransformasjon, med dette syndromet, opptrer svulster i alderen 20-30 år.

Tumorer forekommer hovedsakelig i bryst, bein eller bløtvev. Primære svulsterformasjoner kan også forekomme i nervesystemet, binyrene, blodet etc. Halvparten av menneskene som lider av dette syndromet utvikler onkologiske sykdommer opptil 30 år, mange blir syk av samme type kreft mer enn en gang, selv om de er under behandling.

Li-Fraumeni syndrom øker risikoen for kreftpatiologi hos unge mennesker, det er mistanke når kreft forekommer hos flere familiemedlemmer i en tidlig alder.

Det er klinisk diagnostisert for:

• diagnose av sarkom i en alder av 45 år;
• nærvær av en nær slektning til kreft i en alder av 45 år;
• Tilstedeværelsen av en slektning med sarkom i alle aldre.

Hvor kommer Lee - Fraumeni syndrom fra

Grunnlaget for Lee-Fraumeni syndromet er arven til det patologiske p53-genet, som forårsaker svulstransformasjoner i 80% tilfeller. Det representerer kontrollpunktet for celledeling, og kalles tumor suppressor genet.

Under normal drift av dette genet produseres et spesielt protein, noe som fører til at muterte celler dør for å dø før divisjon. Dermed har de ikke tid til å gi arvinger.

P53-genet kan mutere under påvirkning av ulike faktorer, og disse mutasjonene kan overføres til barn. Så skiller den arvelige formen av sykdommen seg ut. Hvis genet er mutert spontant, forekommer en ikke-arvelig form av Lee-Fraumeni syndrom.

For å sjekke dysfunksjonen av dette genet, utføres spesifikk diagnostisering av p53-genet hos en pasient og hans familiemedlemmer. Hvis en mutasjon er identifisert, vil alle bli overvåket og regelmessig testet med det formål å tidlig diagnostisere maligne svulster for å oppdage tilstedeværelsen av kreft i tide.

Denne typen diagnose er avgjørende for behandling av eksisterende kreft. For eksempel, i brystkreft hos pasienter med dette syndromet, utføres ikke brystbestråling på grunn av den høye risikoen for provokasjon av andre svulster. Slike kvinner blir vist fullstendig fjerning.

Heldigvis er Lee - Fraumeni syndrom sjeldent. I dag blir metoder for tidlig diagnose aktivt utviklet.

Neoplasma av usikker eller ukjent natur, uspesifisert

Overskrift ICD-10: D48.9

Innholdet

Definisjon og generell informasjon [rediger]

Det er et sjeldent syndrom av predisposisjon til utvikling av ondartede svulster av forskjellige lokaliseringer. Det er preget av flere primære kreftformer som er tidlig oppstått, for eksempel brystkreft og bløtvevskreft, beensarcomer, hjernesvulster og binyrene.

Inherited autosomal dominant. Den estimerte utbredelsen av TP53 som utløser patologiske mutasjoner i fosteret, anslås å være mellom 1 / 10.000-1 / 25.000 i Storbritannia og 1 / 20.000 i USA.

Etiologi og patogenese [rediger]

Li-Fraumeni syndrom er forårsaket av mutasjoner i tumor suppressor genet TP53 (17p13.1) i ca 80% av familier med det klassiske bildet av syndromet. Dette genet koder for et cellulært tumorprotein-antigen p53, som er involvert i mange cellulære prosesser, slik som DNA-reparasjon, vekstarrest og apoptose. Så langt har ingen andre gen blitt oppdaget som forårsaker denne patologien. Det er imidlertid stor interesse for søket etter genetiske modifikatorer av klinikk syndromet. Personer som har TP53-mutasjoner, enten korte telomerer eller en spesifikk nukleotidpolymorfisme av MDM2-genet, ser ut til å være i fare for å utvikle kreft i en yngre alder.

Kliniske manifestasjoner [rediger]

Livstidsrisikoen for å utvikle kreft med denne patologien er rundt 70% hos menn og nesten 100% hos kvinner i alderen 70 år. Risikoen for kreft hos barn er 12-20%. De viktigste varianter av ondartede svulster inkluderer tidlig brystkreft, kortikalt adrenokarsinom, bløtvev og beensarkom (inkludert rhabdomyosarcoma og osteosarkom) og hjernesvulster (karcinom av choroid plexus, astrocytom, medulloblastom og glioblastom). Andre ofte observerte kreftformer inkluderer leukemi og svulster i mage-tarmkanalen (mage, tykktarmen), så vel som ovarie og lungekreft (bronko-lungekreft). Risikoen for etterfølgende utvikling av sekundære svulster hos pasienter med denne patologien er 50% høyere enn hos befolkningen.

Neoplasma av usikker eller ukjent natur, uspesifisert: Diagnose [rediger]

Kliniske kriterier for klassisk Li-Fraumeni syndrom: (1) sarkom hos en pasient under 45 år, (2) nærmeste slektning med noen kreft med en historie under 45 år, og (3) tilstedeværelsen av en slektning i 1. og 2. grad et forhold til kreft i historien under 45 år eller sarkom i alle aldre.

Chompret kriterier for TP53 testing er også mye brukt: (1) et individ med en tumor som tilhører spekteret av Li-Fraumeni syndrom svulster under 46 år og minst en relativ av 1 eller 2 grad av slektskap med tumoren av Lis syndrom syndrom Fraumeni under 56 år eller med flere svulster; eller (2) en pasient med flere svulster (med unntak av flere brysttumorer), hvorav 2 er relatert til spekteret av Li-Fraumeni syndromtumorer og den første som oppstod før en alder av 46 år; eller (3) en pasient med kortikalt adrenokarsinom eller vaskulært plexuskarsinom, uavhengig av slektshistorie.

De som oppfyller Chompret-kriteriene for Li-Fraumeni syndrom, bør testes for TP53 mutasjonen.

Prenatal diagnose er mulig i familier med en kjent historie av sykdomsfremkallende mutasjoner.

Differensiell diagnose [rediger]

Differensialdiagnosen inkluderer arvelig brystkreft og eggstokkreft, konstitusjonell feilparameterefeilssyndrom.

Neoplasma av usikker eller ukjent natur, uspesifisert: Behandling [rediger]

Pasienter med brystkreft er mer sannsynlig å ha mastektomi enn lumpektomi. Terapi for andre kreftformer følger vanligvis standardbehandlingsprotokoller, bortsett fra behovet for å minimere bruken av strålebehandling. Forebyggende mastektomi kan tilbys til kvinner med en kjent TP53-mutasjon. Anbefalinger for bærere av TP53 mutasjoner inkluderer gjennomføring av årlige medisinske undersøkelser, årlig bryst screening fra fylte 20-25 år ved hjelp av MR og mammografi. Colorectal cancer screening utføres også fra en alder av 25 år.

Prognosen avhenger av typen og alvorlighetsgraden av neoplasma.

Forebygging [rediger]

Det anbefales å informere pasientene og deres familie om risikoen for å utvikle kreft, screening og genetisk testing. Omtrent 7-20% av TP53-mutasjonene er estimert som de novo-mutasjoner.

Annet [rediger]

Lynch syndrom, ofte referert til som arvelig, ikke-frivoløs kolorektal kreft, er en arvelig sykdom som øker risikoen for å utvikle mange typer kreft, spesielt kolon og rektal kreft, som kollektivt kalles kolorektal kreft. Personer med Lynch syndrom har også økt risiko for å utvikle kreft i mage, tynntarm, lever, galleblæren, øvre urinveiene, hjernen og huden. I tillegg har kvinner med Lynch syndrom en høy risiko for å utvikle eggstokk og endometrie kreft.

Ca. 3 til 5 prosent av kolorektal kreft tilfeller er forårsaket av Lynch syndrom.

Lynch syndrom er arvelig autosomalt dominant.

Mutasjoner i MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 eller EPCAM gener øker risikoen for å utvikle Lynch syndrom. Generene MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2 er involvert i eliminering av DNA-replikasjonsfeil. Mutasjoner i EPCAM-genet fører også til forstyrrelse av DNA-reparasjon, selv om genet selv ikke er involvert i denne prosessen. EPCAM-genet ligger ved siden av MSH2-genet på kromosom 2, visse mutasjoner av EPCAM-genet forårsaker at MSH2-genet blir inaktivert, avbryter reparasjonsprosessen.

Lee-Fraumeni syndrom (LFS)

Li-Fraumeni syndrom (LFS) er et sjeldent, dominerende arvelig kreftfordypningssyndrom, som først ble beskrevet i 1969. I de fleste familier er det forårsaket av gametemutasjoner i TP53-genet og preges av en tidlig manifestasjon av flere spesifikke kreftformer og en meget lang varighet av kreftrisiko. Til tross for betydelige fremskritt i forståelsen av molekylærbiologien til TP53-genet, har den optimale kliniske behandlingen for dette syndromet ikke blitt valgt.

Discovery. LFS ble først beskrevet i 1969 av Dr. Frederick Lee og Joseph Fraumeni, Jr. i en rapport om familier med en rekke tidlig manifesterende kreft sykdommer, inkludert barns sarkomer og brystkreft hos unge mennesker. LFS har en autosomal dominerende arvmodus med en tendens til flere primære kreftformer. Selv om bein og bløtvevsarcomer, brystkreft, adrenokortisk karsinom, hjernesvulster og leukemi er tegn på LFS, har etterfølgende studier vist at spekteret av å utvikle kreftformer er mer genetisk mangfoldig og inkluderer kreft i lunge, rektum, mage, prostata, eggstokkene, bukspyttkjertelen kjertler, samt lymfomer, melanomer og vaskulære plexuskarcinomer. I tillegg ligner Li-Fraumeni-lignende syndrom (LFL - Li-Fraumeni Like) LFS, men bestemmes av mindre strenge klassifiseringskriterier, derfor har familier med LFL-syndrom lavere forekomst av TP53-mutasjoner; TP53-genmutasjon kan identifiseres i 70% av LFS-familier, samtidig er bare 20-40% av familier med LFL-syndrom identifisert.

Gene TP53. TP53-genet ble funnet på 17p13.1-stedet i det 17. kromosom i 1986 og ble deretter identifisert som hovedårsaken til LFS. De mest skadelige gametemutasjonene forekommer i DNA-bindingsdomene, og somatiske mutasjoner av TP53-genet identifiseres ofte i ulike typer kreft. P53-proteinet spiller en viktig rolle i ulike cellulære prosesser, inkludert vekstarrest, apoptose eller forbedret DNA-reparasjon som respons på skade og flere former for cellulær stress, samt i regulering av embryoimplantasjon og reproduksjon. I tillegg kan forholdet mellom p53 protein, mitokondriell respirasjon og celle syklus regulering beregnes (29e31), siden det kan gi innsikt i mekanismene gjennom hvilke TP53 mutasjoner kan fremme tumorutvikling. Variasjonen av p53-proteinveien og den relative sjeldenheten av LFS gjorde det mulig å søke etter forskjellige typer kreft og manifestasjonsalder hos pasienter med gamentmutasjoner av TP53-genet en ekte konkurranse. Enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) i TP53- og MDM2-genene, en integrert del av p53-proteinfunksjonen, synes å påvirke alderen av kreft manifestasjon i LFS. Korte telomerer var også forbundet med den tidligere starten av det første tilfellet av kreft hos en person. Nivået på genetisk ustabilitet, målt ved den genomiske kopiantalvariasjonen (CNV-kopiantalvariasjoner), er høyere hos individer med gament-TP53-genmutasjoner enn hos friske pasienter, og økt i bærere med mutasjoner med kreft i historien. For tiden er det ikke noe verktøy for å forutsi kreft hos et individ med LFS: hvilken type kreft vil forekomme og i hvilken alder manifesterer den seg. Ved å kombinere informasjon oppnådd fra en bestemt mutasjon av TP53-genet, ble det således mulig å dele mennesker med LFS ved å velge et utvalg av genetiske markører (for eksempel MDM2 SNP 309, PIN3-duplisering i TP53-genet) og tiltak av genetisk ustabilitet (for eksempel telomerlengde, CNV-frekvens). for lav, medium, høy risiko grupper, med anbefalinger for screening basert på risikonivå.

Fig.1 Kriterier for diagnose av LFS og genetisk analyse.

Klassiske LFS-kriterier

■ En proband med sarkom diagnostisert før 45 år, og nærmeste slektning med kreft diagnostisert ved 45 års alder, og en slektning i første eller andre grad av slektskap med enhver kreft som begynner ved 45 års alder eller sarkom i alle aldre.

Kriteriesyndrom LFL (Birch)

■ En proband med barndomskreft, sarkom, hjerne svulst eller ACC med en manifestasjon før 45 år, og en relativ av den første eller andre grad av forhold til hovedtype kreft LFS (sarkom, brystkreft, hjerne svulst, ACC eller leukemi) med manifestasjon i en hvilken som helst alder, og en slektning i den første eller andre grad av slektskap med noen kreft med oppstart i 60 år.

LFL Syndrome Criterion (Eeles)

■ To personer av den første eller andre grad av affinitet med den viktigste maligne tumoren LFS (sarkom, premenopausal brystkreft, hjerne svulst, ACC, leukemi eller bronko-lungekreft) i alle aldre.

Chompret-kriterium for genetisk analyse av TP53-genet

■ En enkelt tumor-LFS-proband (sarkom, premenopausal brystkreft, hjerne svulst, ACC, leukemi eller lungekreft [bronchoalveolar]) i en alder av 46, og minst en relativ av den første eller andre grad av forholdet til den viktigste LFS-svulsten (unntatt brystkreft hvis proband har brystkreft) med en manifestasjon i en alder av 56 år eller med flere svulster

■ ELLER probander med flere svulster (unntatt flere brystkreft), hvorav to er de viktigste LFS-svulstene, og ble først diagnostisert i en alder av 46

■ ELLER proband diagnostisert med ACC eller vaskulær plexus karsinom, uavhengig av slektshistorie.

Fig. 2 Anbefalt plan for overvåkning av svulster.

ACC (adrenokortisk kreft)
■ abdominal ultralyd hver 3-4 måneder fra fødsel til 10 år

Brystkreft
■ Opplæring og utdanning i bryst selvundersøkelse siden 18 år
■ Klinisk undersøkelse av brystet hver 6-12 måneder, fra 20-25 år
■ Årlig MR i brystet, fra 20-25 år til 50 år
■ Diskusjon av bilateral mastektomi som reduserer risikoen

Hjernesvulst
■ Hjerne MR som skal inkluderes i årlig fullstendig kropps MR
■ Årlig nevrologisk undersøkelse

Carkoma
■ Årlig fullstendig kropps MR
■ Årlig omfattende medisinsk undersøkelse

Hematopoietisk kreft
■ Årlig fullstendig blodtall fra 18 år

CRC (kolorektal kreft)
■ Koloskopi 5 ganger i året, en økning på 2-5 ganger i året fra 25 år eller, i tilfelle av en kjent familiehistorie av denne sykdommen, fra alderen av den tidligste manifestasjonen til minus 10 år
■ Det er nødvendig å gi full informasjon om risikoen forbundet med koloskopi.

Magekreft
■ Endoskopi 5 ganger i året med en fullstendig forklaring på risikoen for endoskopi, en økning på 2-5 ganger i året fra 25 år eller i tilfeller med en kjent familiehistorie av denne sykdommen

Klinisk sak.

Pasient B., 19 år gammel (1991, s.), Ble først innlagt på FSCU "RCRC dem. NN Blokhin "RAMS i november 2006 i en alder av 15 med en diagnose av osteosarkom av den nedre tredjedel av venstre femur. Diagnosen er verifisert av åpen biopsi. Kombinert behandling ble utført, som i første fase inkluderte 4 kurs med neoadjuvant polykemoterapi i henhold til skjemaet: doxorubicin + cisplatin (fra 11.30.06 til 17.02.07), den andre - en kirurgisk tilførsel i reseksjonsmengden av den distale venstre femur med erstatning av defekten ved knæleddet endoprostese ( 13.03.07). Histologisk undersøkelse av en fjernet tumor viste tegn på en medisinsk klasse III-patomorfose, og ingen tumorelementer ble funnet ved kantene av reseksjonen.

I adjuvansregimet fra 27. mars 2007 mottok pasienten tre alternativer for kjemoterapi i henhold til ordningen: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatin og 3 kurs i henhold til ordningen: ifosfamid med en tilsvarende mengde uromittoksan + etoposid. Ved neste oppfølgingsprøve i april 2009 ble det funnet en masse i høyre binyrene, som først ble ansett som osteosarkommetastase. I denne forbindelse ble pasienten gitt 3 kurer av polykemoterapi i henhold til ordningen: ifosfamid + etoposid + karboplatin (fra 6. september til 9. september), mot bakgrunnen der tegn på kronisk nyresvikt oppstod. I neste stadium utføres laparoskopisk adrenalektomi på høyre side. Ifølge resultatene av en planlagt histologisk undersøkelse ble adrenokortisk kreft diagnostisert. I mars 2010 hadde pasienten klager på hodepine, kvalme, oppkast og ustabilitet når han gikk. MRI i hjernen med kontrasterende visualisert volumetrisk formasjon av avrundet form med fuzzy konturer, dimensjoner 3,0 × 2,9 cm, cystisk fast struktur i området med cerebellarorm med ventral spredning i IV ventrikel, mot bakgrunn av okklusiv hydrocephalus, igjen vurdert som metastase osteosarkom. 03/31/10 ble pasienten gjennomgått kirurgisk inngrep i volumet av fjerning av svulsten i hjernebarkens orm med ekstern ventrikulær drenering av den fremre horn i lateral ventrikel. I en planlagt morfologisk studie av det operative materialet ble veksten av GIV medulloblastoma av den overveiende "klassiske" versjonen av strukturen etablert. På neste stadium (05.05.10-10.06.10) ble strålebehandling utført på hjernen og ryggmargen (SOD 34 Gr + lokalt, en enkelt fokaldose på 2 Gr, SOD 54 Gr) ble anvendt på regionen av den bakre kranial fossa. Kjemoterapi ble ikke gitt til pasienten på grunn av tilstedeværelse av nyresvikt. Ved kontrollkompleksundersøkelsen i oktober 2010 ble data som bekreftet sykdomsprogresjonen ikke mottatt. Pasientforringelse oppstod i januar 2011, da grov nedre paraparesis og dysfunksjon av bekkenorganene oppsto. MR i hjernen og ryggmargen med kontrast ble påvist metastatisk lesjon av medulla oblongata, ryggmargen, meninges. Pasienten døde 02.27.11 fra utviklingen av den underliggende sykdommen.

Familiens historie med pasienten, med unntak av farfarfaren som døde av magekreft i en alder av 70 år, er ikke belastet. Med tanke på den "klassiske" utviklingen av PMZN karakteristisk for SLF ble pasienten utsatt for en molekylærgenetisk undersøkelse innenfor omfanget av å bestemme den primære strukturen av kodende delen av TP53-genet (3-11 ekson) for å ekskludere / bekrefte arvelig etiologi av sykdommen ved å anvende polymerasekjedereaksjonene, konformasjonsfølsom elektroforese og sekvensering.

I studien av DNA isolert fra perifert blodlymfocytter ble den arvelige germinal missense-mutasjonen G245S (p. Gly245Ser; c.733G / A) detektert i den 7. ekson av TP53-genet i heterozygot tilstand og de polymorfe varianter i fjerde exon-R72P og 3 intron - Int3dup16 i heterozygot tilstand. De identifiserte strukturelle tilpasningene er registrert i IARCs internasjonale database. For den molekylære genetiske analysen av svulsten var bare prøver av det kirurgiske materialet medulloblastoma tilgjengelig. I studien av DNA isolert fra seksjoner av paraffin-tumorblokker ved bruk av den direkte sekvenseringsmetode, ble det påvist et allelisk ubalanse (tap av heterozygositet) i det 7. locus av TP53-geneksonet med et tap av vildtypeallelen som fører til fullstendig inaktivering av funksjonene til TP53-genet, som bekrefter tumorutvikling ved den klassiske mekanismen for arvelig karsinogenese.

kilder

1. McBride K. A. et al. Naturomtaler Klinisk onkologi. Li-Fraumeni syndrom: kreft. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s. 260.
2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni syndrom: rapport fra et klinisk konsortium // Kreftgenetikk. - 2012. - V. 205. - №. 10. - s. 479-487.
3. Lyubchenko, L.N., et al. Lee-Fraumeni Syndrome: TP53-assosiert primære multiple maligne tumorer. Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №.